二茂鐵-喹諾酮酰胺類化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及二茂鐵-喹諾酮雜合物，具體涉及一類二茂鐵-喹諾酮酰胺類化合物 及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 喹諾酮類藥物已成為臨床廣泛使用的廣譜、高效、低毒的一類合成抗菌藥，主要用 于治療由細(xì)菌感染引起的胃腸道、泌尿道和呼吸道等系統(tǒng)性疾病。 M但隨著喹諾酮類藥物 使用的進(jìn)一步擴(kuò)大，細(xì)菌對(duì)藥物的耐藥現(xiàn)象日益嚴(yán)重[3]，同時(shí)一些氟喹諾酮類藥物對(duì)用藥 者產(chǎn)生的心血管系統(tǒng)、中樞系統(tǒng)、肝腎組織等的毒性也受到廣泛關(guān)注+ 5]，不斷研發(fā)出抗菌 譜更廣、療效更高、選擇性更強(qiáng)、副作用更低及具有更好抗耐藥性的新型諾酮類抗菌藥物一 直是新藥研發(fā)的重點(diǎn)研宄領(lǐng)域 [6]。此外，近年來的文獻(xiàn)多次報(bào)道了其衍生物的非經(jīng)典生物 活性，如抗腫瘤、抗病毒、抗缺血活性以及作為HIV-I整合酶抑制劑等等，其中最顯著的是 抗腫瘤活性，如喹諾酮抗腫瘤候選物SNS-595,目前已進(jìn)入II期臨床研宄階段，其結(jié)構(gòu)式如 下式所示：
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 具有如下述式（I)、（II)、（III)或（IV)所示結(jié)構(gòu)的二茂鐵-嗟諾酬酷胺類化 合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
2. 權(quán)利要求1所述二茂鐵-嗟諾酬酷胺類化合物的制備方法，包括W下步聚： 1) 根據(jù)所要制備的目標(biāo)化合物選取嗟諾酬原料藥，將選取的嗟諾酬原料藥和甲醇置于 反應(yīng)器中回流反應(yīng)，所得反應(yīng)液調(diào)節(jié)其pH= 8~10,然后用萃取劑進(jìn)行萃取，收集有機(jī)相， 蒸除溶劑，得到相應(yīng)的沙星甲醋；所述的嗟諾酬原料藥為環(huán)丙沙星、諾氣沙星、依諾沙星或 克林沙星； 2) 取步驟1)所得的沙星甲醋和=己胺，置于第一有機(jī)溶劑中，惰性氣體保護(hù)下，再加 入二茂鐵甲酯氯進(jìn)行反應(yīng)，抽濾，得到中間體； 3) 取步驟2)所得中間體和堿性物質(zhì)用第二有機(jī)溶劑溶解，回流反應(yīng)，所得反應(yīng)液調(diào)節(jié) 其抑=1~4,過濾，收集沉淀，得到目標(biāo)化合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于：步驟2)中，所述的第一有機(jī)溶劑為 選自四氨快喃、二氯己燒、氯仿和己酸己醋中的一種或兩種W上的組合。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于；所述的第二有機(jī)溶劑為醇類物質(zhì)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于：所述的第二有機(jī)溶劑為含1~3個(gè) 碳原子的醇。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于：步驟3)中，所述的堿性物質(zhì)為氨氧 化鋼或氨氧化鐘。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2~6中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于：步驟1)中，在進(jìn)行回 流反應(yīng)前加入催化劑濃硫酸。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2~6中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于：步驟1)中，將所得的 沙星甲醋進(jìn)行純化后再進(jìn)入下一步操作。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2~6中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于：步驟2)中，將所得的 中間體進(jìn)行純化后再進(jìn)入下一步操作。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一系列二茂鐵-喹諾酮酰胺類化合物及其制備方法和應(yīng)用。所述的二茂鐵-喹諾酮酰胺類化合物的制備方法包括以下步驟：1)根據(jù)所要制備的目標(biāo)化合物選取喹諾酮原料藥，將選取的喹諾酮原料藥和甲醇置于反應(yīng)器中回流反應(yīng)，反應(yīng)液調(diào)節(jié)其pH＝8～10，然后用萃取劑進(jìn)行萃取，收集有機(jī)相，蒸除溶劑，得到相應(yīng)的沙星甲酯；2)取沙星甲酯和三乙胺，置于第一有機(jī)溶劑中，惰性氣體保護(hù)下，再加入二茂鐵甲酰氯進(jìn)行反應(yīng)，抽濾，得到中間體；3)取中間體和堿性物質(zhì)用第二有機(jī)溶劑溶解，回流反應(yīng)，反應(yīng)液調(diào)節(jié)其pH＝1～4，過濾，收集沉淀，得到目標(biāo)化合物。本發(fā)明所述的化合物對(duì)某些細(xì)菌具有明顯的抑制作用，有望用于制備抗菌藥物。
【IPC分類】C07F17-02, A61P31-04
【公開號(hào)】CN104788503
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510172067
【發(fā)明人】黃婉云, 廖迎, 彭湘艷, 殷鵬龍, 廖月英
【申請(qǐng)人】桂林醫(yī)學(xué)院
【公開日】2015年7月22日
【申請(qǐng)日】2015年4月13日