作為notch抑制劑的三環(huán)雜環(huán)化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明大體涉及適用作Notch抑制劑的苯并二氮雜罩酮化合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉 及藥物組合物，其包含至少一種本發(fā)明化合物，適用于治療與Notch路徑有關(guān)的病癥（諸如 癌癥和其它增殖性疾?。?br>【背景技術(shù)】
[0002] Notch信號(hào)傳導(dǎo)牽涉在多個(gè)細(xì)胞過程中，諸如細(xì)胞命運(yùn)特異化（cellfate specification)、分化、增殖、細(xì)胞凋亡和血管生成。（Bray,NatureReviewsMolecular CellBiology,7:678-689(2006) ；Fortini,DevelopmentalCell16:633-647(2009))〇 Notch蛋白為單次雜二聚跨膜分子。Notch家族包括4種受體，即Notchl至4,其在結(jié)合至 DSL家族（Delta-樣1、3、4和Jagged1和2)的配體后活化。
[0003]Notch的活化和成熟需要一系列加工步驟，包括由y分泌酶介導(dǎo)的蛋白水解 裂解步驟，y分泌酶為含有早老素l(Presenilin1)或早老素2(Presenilin2)、呆蛋 白（nicastrin)、APHl和PEN2的多蛋白復(fù)合物。在Notch裂解后，Notch細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域 (NI⑶）自膜釋放。釋放的NI⑶移位至核中，在核中其與CSL家族成員（RBPSUH、"無毛抑 制子（suppressorofhairless)"和LAG1)協(xié)力充當(dāng)轉(zhuǎn)錄活化因子。Notch革巴標(biāo)基因包括 ffiS家族成員，諸如HES-1。HES-1充當(dāng)諸如HERP1 (也稱為HEY2)、HERP2(也稱為HEY1)和 HATH1 (也稱為AT0H1)的基因的轉(zhuǎn)錄抑制因子。
[0004] Notch路徑異常活化會(huì)導(dǎo)致腫瘤形成。Notch信號(hào)傳導(dǎo)活化牽涉在各種實(shí)體腫瘤 (包括卵巢癌、胰腺癌以及乳腺癌）和血液腫瘤（諸如白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤）的 發(fā)病機(jī)理中。Notch抑制的作用和其在治療各種實(shí)體和血液腫瘤中的效用描述于Miele,L. 等人，CurrentCancerDrugTargets, 6:313-323 (2006) ;Bolos，V.等人，Endocrine Reviews, 28:339-363 (2007) ;Shih，I.-M.等人，CancerResearch, 67:1879-1882 (2007); Yamaguchi，N.等人，CancerResearch，68:1881-1888(2008) ;Miele，L.，ExpertReview Anti-cancerTherapy,8:1197-1201 (2008) ；Purow,B.,CurrentPharmaceutical Biotechnology, 10:154-160 (2009) ;Nefedova，Y.等人，DrugResistance Updates, 11:210-218 (2008) ;Dufraine，J.等人，Oncogene, 27:5132-5137 (2008);和 Jun，H.T.等人，DrugDevelopmentResearch, 69:319-328 (2008)中。
[0005] 仍需要適用作Notch抑制劑且具有足夠代謝穩(wěn)定性以提供有效水平的藥物暴露 的化合物。此外，仍需要適用作Notch抑制劑且可口服或靜脈內(nèi)給予患者的化合物。
[0006] 本發(fā)明申請(qǐng)人已發(fā)現(xiàn)具有作為Notch抑制劑的活性的有效化合物。提供這些化合 物以適用作具有對(duì)可用藥性而言重要的合乎需要的穩(wěn)定性、生物可用率、治療指數(shù)和毒性 值的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明通過提供適用作Notch信號(hào)傳導(dǎo)路徑的選擇性抑制劑的三環(huán)雜環(huán)化合物 來滿足上述需要。
[0008] 本發(fā)明也提供藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體；和至少一種式（I)化合 物。
[0009] 本發(fā)明也提供治療與Notch受體的活性有關(guān)的疾病或障礙的方法，所述方法包含 給予哺乳動(dòng)物患者至少一種式（I)化合物。
[0010] 本發(fā)明也提供制備式（I)化合物和/或其前藥的方法和中間體。
[0011] 本發(fā)明也提供用于療法中的式（I)化合物。
[0012] 本發(fā)明也提供式（I)化合物用于制造用于治療癌癥的藥物的用途。
[0013] 式（I)化合物和包含這種化合物的組合物為Notch抑制劑，其可用于治療、預(yù)防或 治愈各種Notch受體相關(guān)病癥。包含這些化合物的藥物組合物適用于治療、預(yù)防或減緩多 種治療領(lǐng)域中的疾病或障礙（諸如癌癥）的進(jìn)展。
[0014] 本發(fā)明的這些和其它特征將隨著披露內(nèi)容繼續(xù)而以展開形式闡述。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 本發(fā)明的第一方面提供了至少一種式（I)的化合物和/或至少一種其前藥：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式（I)化合物：
其中： X為 0 或-NRs; Ri為-CH2邸2邸3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CF2CH3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CF2CH3、-邸2?。?邸3)CFs、-C&C&C&F或-C& (環(huán)丙基）； 尺2為-邸2邸2邸3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CF2CH3、-CH2CH2CH2CF3、-C&C&C&F、-邸2?。–H3)CF3、-CH2CH2CF2CH3、-邸2(環(huán)丙基）、-CH(CH3)(環(huán)丙基）、苯基、氣苯基、氯苯基、S氣苯
基、甲基異曠挫基、化晚基、 或
尺3為H、C1_3烷基、-CH2CH2OH或-邸2邸2〇邸3; 環(huán)A為苯基或化晚基； 各R。獨(dú)立地為F、C1、Br、C1_3烷基、-CH20H、-CFg、-CN、環(huán)丙基、-0邸3、-0(環(huán)丙 基）、-OCH2CH2OCH3和 / 或
或者兩個(gè)相鄰的也與它們所連接的碳原子一起形成間二氧雜環(huán)戊締環(huán)； 各Rb獨(dú)立地為F、C1、-CH3、-C&OH、-C&F、-CFs、環(huán)丙基和/或-0邸3; 各Re獨(dú)立地為H、F、C1和/或-CH3;n為1或2; y為0、1或2;且 Z為0、1或2。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中X為0。
3. 權(quán)利要求1的化合物，其中X為NR3。
4. 權(quán)利要求1的化合物，其中： Ri為-CH2邸2邸3、-CH2CH2CF3或-CH2(環(huán)丙基）；且 尺2為-CH2邸2邸3、-CH2CH2CF3、-C&C&C&F、-邸2(環(huán)丙基）、苯基或甲基異曠挫基。
5. 權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A為苯基。
6. 權(quán)利要求1的化合物，其中： Ri為-CH2邸2邸3、-C&C&CFs或-CH2(環(huán)丙基）； 尺2為-CH2邸2邸3、-C&C&CFs、-C&C&C&F、-邸2(環(huán)丙基）、苯基或甲基異曠挫基； 尺3為H或-CH2邸2〇邸3; 環(huán)A為苯基； Rb為C1 或-CH3; 各R。獨(dú)立地為H和/或F;y為0;且 Z為0或1。
7.權(quán)利要求1的化合物，其選自；（2R，3R)-N-((7S)-3, 3-二氣-6-氧代-9-苯 基-3,4,6,7-四氨-2護(hù)[1，4]二氮雜草并[1，7,6-6鬥[1，5]苯并氧氮雜草 -7-基）-3-(3-甲基-4-異曠挫基）-2-化3,3-S氣丙基）班巧酷胺（1); (2R, 3巧-3-(環(huán)丙基甲基）-N- ((7S) -3, 3-二氣-6-氧代-9-苯基-3, 4,6, 7-四 氨-2H-[1，4]二氮雜草并[l，7,6-ef][l，5]苯并氧氮雜草-7-基）-2-化3,3-S氣丙基） 班巧酷胺（2); (2R，3巧-N- ((7S) -3, 3-二氣-6-氧代-9-苯基-3, 4,6, 7-四氨-2H- [ 1，4]二氮雜草并 [1, 7,6-ef] [1,引苯并氧氮雜草-7-基）-3-丙基-2- (3, 3, 3-二氣丙基）班巧酷胺（3); (2R，3R) -3- (3-甲基-4-異曠挫基）-N- ((6S) -5-氧代-8-苯基-2, 3, 5,6-四氨[1，4] 曠嗦并巧，3, 4-jk] [1，4]苯并二氮雜草-6-基）-2-化3, 3-S氣丙基）班巧酷胺（4); (2R，3R)-N-((6S)-5-氧代-8-苯基-2, 3, 5,6-四氨[1，4]曠嗦并巧，3, 4-jk] [1，4]苯 并二氮雜卓-6-基）-3-苯基-2-(3, 3, 3-二氣丙基）班巧酷胺巧）； (2R