作為pde4-抑制劑的苯基乙基吡啶衍生物的制作方法
【專利說明】作為PDE4-抑制劑的苯基乙基吡啶衍生物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及為磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制劑和毒蕈堿M3受體拮抗劑的新化合物。更 具體地，本發(fā)明涉及如下所述的式（I)的化合物，制備這樣的化合物的方法，包含它們的組 合物及其治療用途。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 慢性阻塞性肺疾?。–OPD)是呼吸病，其特征在于進行性的不完全可逆的氣流受 限，與對有毒顆粒或氣體的異常肺炎癥應(yīng)答相關(guān)。
[0004] 由于這一原因，支氣管松弛和炎癥應(yīng)答抑制代表治療COPD的機理性方法，其改善 例如呼吸困難，哮鳴，胸部緊迫感，咳嗽和粘液分泌這樣的癥狀，改善健康狀態(tài)并且減輕惡 化。
[0005] 目前，針對COPD的藥物療法的選擇分成2個一般類別：支氣管擴張藥（0 2-腎上 腺素受體激動劑，抗毒蕈堿藥和甲基黃嘌呤類）和抗炎藥（糖皮質(zhì)類固醇和選擇性磷酸二 酯酶_4(PDE4)抑制劑）。
[0006] 支氣管擴張藥是用于癥狀緩解的最新主要治療依據(jù)。
[0007] 作為抗膽堿能支氣管擴張藥，毒蕈堿M3拮抗劑的效能基于如下事實：coro患者中 氣流變窄的主要可逆要素是在一些病理性情況中由支氣管神經(jīng)節(jié)后迷走神經(jīng)傳出釋放至 氣道平滑肌的乙酰膽堿（ACh)增加。因此，拮抗毒蕈堿受體處的Ach的作用的化合物能夠 抵抗支氣管收縮且由此改善這些患者中的肺功能。
[0008] 毒蕈堿拮抗劑阻斷Ach在毒蕈堿受體處的作用。目前，存在5種已知的毒蕈堿受體 亞型（M1-M5);人氣道平滑肌包含M1，M2和M3受體。Ml受體有利于通過副交感神經(jīng)節(jié)的神 經(jīng)傳遞，且在人氣道中的粘膜下腺上微弱地表達。M2受體位于平滑肌纖維上。一些研宄已 經(jīng)啟示介導(dǎo)例如0激動劑這樣的化合物的腺苷酸環(huán)化酶導(dǎo)致的氣道平滑肌松弛抑制的M2 的微小作用。此外，在投射到氣道平滑肌和產(chǎn)生粘液的細胞的神經(jīng)節(jié)后副交感神經(jīng)上發(fā)現(xiàn) 了突觸前M2受體。這些突觸前M2自體受體提供負反饋機制，當(dāng)受到刺激時，其抑制Ach進 一步釋放。已知突觸后M3受體介導(dǎo)呼吸道中的平滑肌收縮和粘液分泌，使得它們成為COPD 的癥狀緩解的主要目標(biāo)。因此，在氣道中，毒蕈堿拮抗劑的主要作用是支氣管擴張和通過阻 斷ACh-誘導(dǎo)的在副交感神經(jīng)系統(tǒng)中的作用減少粘液分泌。
[0009] 由于毒蕈堿受體的分布，所以結(jié)合呼吸道外部的毒蕈堿受體的全身可利用的活性 劑存在產(chǎn)生不需要的副作用的可能性，例如心動過速，口腔干燥，尿潴留和便秘。然而，口腔 干燥是最常見的全身抗膽堿能副作用，其與抗毒蕈堿拮抗劑的應(yīng)用相關(guān)，這是全身阻斷Ml 和M3受體的結(jié)果，最可能的嚴(yán)重全身作用是心動過速，這是因阻斷心臟M2受體導(dǎo)致的。
[0010] 經(jīng)批準(zhǔn)用于治療COPD的吸入抗膽堿能抗毒蕈堿藥包括異丙托溴銨 (Atrovent?)，氧托溴按（Oxivent?)和噻托溴按（Spiriva?)。異丙托按和氧 托品是短效活性劑。相反，噻托溴銨是唯一目前銷售用于COPD的長效抗毒蕈堿劑（lama)， 經(jīng)證實其適合于每日一次作為干粉施用。幾種其他較新的LAMAs新近注冊用于治療C0PD， 包括阿地溴銨和格隆溴銨或目前處于III期研發(fā)中，包括蕪地溴銨（umeclidinium)。
[0011] 盡管支氣管擴張藥可十分有效地改善癥狀，但是它們無法解決潛在的慢性炎癥或 氣道結(jié)構(gòu)的改變。
[0012] 使用作為抗炎藥的糖皮質(zhì)激素的標(biāo)準(zhǔn)治療已經(jīng)證實效能有限。然而，在目前研發(fā) 的抗炎藥中，經(jīng)證實roE4抑制劑通過其升高cAMP水平的能力有效地減弱各種炎癥細胞應(yīng) 答。
[0013] TOE4是在中性粒細胞和T細胞中表達的主要的roE，這啟示TOE4抑制劑有效地控 制COPD中的炎癥。抑制炎癥細胞中的TOE4影響各種特異性應(yīng)答，例如促炎介體包括細胞 因子和活性氧的產(chǎn)生和/或釋放，其中在模擬哮喘和coro以及炎性腸病，特應(yīng)性皮炎，銀肩 病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的一些方面的動物模型中充分記錄了效能。
[0014] 選擇性roE4抑制劑羅氟司特（Daxas?)是經(jīng)批準(zhǔn)的用于治療與慢性支氣管炎 和惡化病史相關(guān)的C0PD的磷酸二酯酶-4抑制劑。羅氟司特抑制小鼠中的C0PD的吸煙模 型中的肺部炎癥和肺氣腫。在coro患者中，在4周內(nèi)給予的口服羅氟司特顯著地減少了痰 中的中性粒細胞數(shù)量（達36% )和CXCL8濃度。在臨床試驗中，在12個月內(nèi)給予的羅氟司 特（500mg，每日1次）將CCPD患者的肺功能改善至較小的程度，但在減輕惡化或改善生活 質(zhì)量方面幾乎沒有影響。更近來，已經(jīng)證實羅氟司特在具有存在頻繁惡化和粘液分泌過多 的嚴(yán)重疾病的患者中顯著地改善FEV 1 (約50ml)和減輕惡化（約15% )。羅氟司特在添 加到沙美特羅或噻托溴銨中時提供臨床有益性，且由此可以用作具有嚴(yán)重疾病的患者中的 額外治療。
[0015] 然而，迄今為止TOE4抑制劑的臨床應(yīng)用因發(fā)生與機理相關(guān)的副作用而受阻，所述 副作用包括頭痛，惡心和嘔吐，它們通常限制了最大耐受劑量。這一問題可以通過吸入遞送 和設(shè)計具有潛在的更有利治療窗的化合物來克服。
[0016] 由于支氣管松弛和炎癥應(yīng)答抑制代表治療C0PD的機理性方法，所以毒蕈堿M3拮 抗作用與選擇性TOE4抑制作用的組合可以產(chǎn)生一類新的藥物，其在一種分子中合并了支 氣管擴張和抗炎特性，這在處置C0PD中打開了新的視角。
[0017] 本發(fā)明通過提供本發(fā)明的化合物解決了上述舉出的需求。
[0018] 發(fā)明概述
[0019] 本發(fā)明涉及作為磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制劑和毒蕈堿M3受體拮抗劑起作用的化 合物，制備所述化合物的方法，包含它們的組合物及其治療用途。
[0020] 具體地，本發(fā)明涉及式（I)的化合物，
[0021]
[0022] 其中
[0023] W選自芳基和滎芳基；
【主權(quán)項】
1.式（I)的化合物 其中
W選自芳基和雜芳基； R1是氫或選自：鹵素，（C1-C4)烷基，（C1-C 4)烷氧基，（C1-C4)鹵代烷基，羥基，-SO2NR 6R7 ，-CN，-NR8SO2R9，-NR6R 7，-CONR6R7和-NR8COR9，且其中（C「C 4)烷基任選地被一個或多個基團 取代，所述基團選自（C3-C7)環(huán)烷基，羥基和-NR 6R7，且其中（C1-C4)烷氧基任選地被一個或 多個鹵素或基團（C 3-C7)環(huán)烷基取代，其中 R6是氫或（C ^C6)烷基； R7是氫或（C ^C6)烷基； R8是氫或（C rC6)烷基； R9是氫或（C rC6)烷基； η是1-3的整數(shù)； R2是氫或選自：鹵素，（C「C4)烷基，（C1-C4)烷氧基，（C 1-C4)鹵代烷基，羥 基，-SO2NRltlR11,-CN和-NR12SO 2R13，且其中（C「C4)烷基和（C「C4)烷氧基任選地被一個基團 (C 3-C7)環(huán)烷基取代， Rltl是氫或（C ^C6)烷基； R11是氫或（C ^C6)烷基； R12是氫或（C ^C6)烷基； R13是氫或（C ^C6)烷基； m是1-3的整數(shù)； P是〇或1 ; L1是基團（CH 2) t，其中t是0或1_3的整數(shù)； L2是選自（CH 2) q，鄰_、間_、對-芐基，鄰_、間-和對-亞甲氧基-芐基的基團，其中q 是1-3的整數(shù)，其中芐基的碳鏈原子連接至氮原子； 馬和R 4不同或相同且獨立地選自： _H ； _ (C3-C7)環(huán)烷基幾基； -(C1-C6)烷基，其任選地被一個或多個選自（C3-C7)環(huán)烷基或（C 5-C7)環(huán)烯基的取代基 取代； _(C「C6) 1? 代烷基； -(C3-C7)環(huán)烷基； -(C5-C7)環(huán)烯基； -(C2-C6)烯基；和 -(C2-C6)炔基； 或馬和R 4與互相連接的原子一起形成與帶有基團-OR 3和-OR 4的苯基部分稠合的式 (r)的2, 2-二氟-1，3-二氧戊環(huán)環(huán)，其中星號表示與這樣的苯基環(huán)共有的碳原子： R5選自：CN，NO 2, CF3和鹵原子；
k是1-3的整數(shù)；且 A是含氮的基團，其可以為： -基團（a)，其為-(CH2) S-NR14R15，其中s是1-4的整數(shù)，且R14和R 15獨立地是氫或（C「C4) 烷基；或 -基團（b)，其為飽和單環(huán)，二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)環(huán)系，其任選地被一個或兩個基團R16取代， 所述基團R16在每次出現(xiàn)時獨立地是（C ^C4)烷基或芐基； 其吡啶環(huán)上的N-氧化物，氘代衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物。
2. 權(quán)利要求1的化合物，由式（IB)表示：
其中R1, R2, R3, R4, A，W，L1, L2, m，η和p如上述所定義， 其吡啶環(huán)上的N-氧化物，氘代衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物。
3. 權(quán)利要求1或2的化合物，由式（ID)表示：
其中R1, R2, R5, A，W，L1, L2, m，n，p和k如上述所定義； 其吡啶環(huán)上的N-氧化物，氘代衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物。
4. 權(quán)利要求1-3任一項的化合物，由式（IA)表示：
其中 R1, R2, R3, R4, R5, A，W，L1, L2, m，n，p 和 k 如上述所定義； 其氘代衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物。
5. 權(quán)利要求1-4任一項的化合物，由式（IE)表示：
其中1^2和L i位于它們所連接的苯環(huán)上的鄰位，間位或?qū)ξ簧希? 1^選自基團（CH2)t，其中t是O或1-3的整數(shù)； L2是選自（CH2)q，間_、對-芐基，間-和對-亞甲氧基-芐基的基團，其中q是1-3的 整數(shù)，其中芐基的碳鏈原子連接至氮原子，而相應(yīng)的芳族碳原子或亞甲基碳原子連接至苯 基； 且其中Rp R2, R5, A，W，m，n，p和k如上述所定義； 其吡啶環(huán)上的N-氧化物，氘代衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物。
6. 權(quán)利要求1-5任一項的式（I) '的化合物，其中碳（1)的絕對構(gòu)型如下所示：
其中 R1, R2, R3, R4, R5, A，W，L1, L2, m，n，p 和 k 如上述所定義， 其吡啶環(huán)上的N-氧化物及藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物。
7. 權(quán)利要求1的化合物，選自： 3_[(4_氟-N-[(3R)_奎寧環(huán)-3-基]氧基羰基-苯胺基）甲基]苯甲酸 (IS)-2-(3,5_二氯-1-氧-吡啶-1-鑰-4-基）-1-(3, 4-二甲氧基苯基）乙基]酯； 3_[(2_氟-N-[(3R)_奎寧環(huán)-3-基]氧基羰基-苯胺基）甲基]苯甲酸 [(IS)-2-(3,5_二氯-1-氧-吡啶-1-鑰-4-基）-1-(3, 4-二甲氧基苯基）乙基]酯； 3_[(3_氟-N-[(3R)_奎寧環(huán)-3-基]氧基羰基-苯胺基）甲基]苯甲酸 [(IS)-2-(3,5_二氯-1-氧-吡啶-1-鑰-4-基）-1-(3, 4-二甲氧基苯基）乙基]酯； 3_[(2_甲氧基-N-[(3R)_奎寧環(huán)-3-基]氧基羰基-苯胺基）甲基]苯甲酸 [(IS)-2-(3,5_二氯-1-氧-吡啶-1-鑰-4-基）-1-(3, 4-二甲氧基苯基）乙基]酯； 3_[(3_甲氧基-N-[(3R)_奎寧環(huán)-3-基]氧基羰基-苯胺基）甲基]苯甲酸 [(IS)-2-(3,5_二氯-1-氧-吡啶-1-鑰-4-基）-1-(3, 4-二甲氧基苯基）乙基]酯； 3_[(4_甲氧基-N-[(3R)_奎寧環(huán)-3-基]氧基羰基-苯胺基）甲基]苯甲酸 [(IS)-2-(3,5_二氯-1-氧-吡啶-1-鑰-4-基）-1-(3, 4-二甲氧基苯基）乙基]酯； 4-[(N-[(3R)_奎寧環(huán)-3-基]氧基羰基苯胺基）甲基]苯甲酸[(lS)-2-(3,5-二 氯-1-氧-吡啶-1-鑰-4-基）-1-(3, 4-二甲氧基苯基）乙基]酯； 4_[(2_氟-N-[(3R)_奎寧環(huán)-3-基]氧基羰基-苯胺基）甲基]苯甲酸 [(IS)-2-(3,5_二氯-1-氧-吡啶-1-鑰-4-基）-1-(3, 4-二甲氧基苯基）乙基]酯； 4_[(4_氟-N-[(