專利名稱：用于治療激酶誘導(dǎo)的疾病的聯(lián)吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的聯(lián)吡啶衍生物，涉及所述化合物在消耗ATP的蛋白質(zhì)(如激酶)對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制、調(diào)控和/或調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用的用途，特別涉及TGF-P受體激酶的抑制劑，還涉及所述化合物用于治療激酶誘導(dǎo)的疾病的用途。
現(xiàn)有技術(shù)
與ATP結(jié)合并利用其能量來(lái)改變構(gòu)象、磷酸化底物和啟動(dòng)信號(hào)級(jí)聯(lián)的許多種類的蛋白質(zhì)是已知的，如激酶、磷酸酶、陪伴分子或異構(gòu)酶。使用特定的工具和技術(shù)，ATP結(jié)合蛋白能被富集。從蛋白激酶的大家族分出了酪氨酸激酶和絲氨酸蘇氨酸激酶亞家族，部分列舉包括 cAbl、Akt> ALK> ALKl 及其家族成員如 ALKl 和 ALK5、Axl> Aurora A 和 B、Btk、Dyrk2、EGFR、Erk、肝配蛋白(Ephrin)受體如EphA2、FAK, FGF受體如FGFR3、胰島素受體IR和胰島素樣生長(zhǎng)因子受體 IGF1R、IKK2、Jak2、JNK3、cKit、LimK、VEGF 受體 1、2 和 3、Mekl、Met、P70s6K、PDGFR、PDK1、PI3K、Plkl、PKDUbRaf, RSKl、Src 及其家族成員、TAKl、TrkA、B、C、Zap70。不同的激酶可以用多個(gè)同義詞來(lái)描述，其對(duì)領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是公知的，可以在數(shù)據(jù)庫(kù)(如Kinweb)中找到基因和蛋白質(zhì)的報(bào)道以及供替代選擇的名稱、分類、基因注釋、序列和基因結(jié)構(gòu)，以及pdb3D結(jié)構(gòu)信息的鏈接。類似地，蛋白組學(xué)服務(wù)器允許訪問(wèn)許多基因和蛋白質(zhì)(包括激酶)的信息以及分析和預(yù)測(cè)工具。作為癌癥的標(biāo)志的機(jī)制部分，Ser/Thr激酶和受體酪氨酸激酶(RTK)是細(xì)胞信號(hào)發(fā)放中必需的磷酸化酶。細(xì)胞周期、存活、增殖和細(xì)胞死亡均是細(xì)胞過(guò)程，受細(xì)胞信號(hào)發(fā)放調(diào)控，允許組織生長(zhǎng)、再生以及保持內(nèi)穩(wěn)態(tài)或退化。因此，對(duì)于哺乳動(dòng)物治療而言一些激酶是敏銳的靶點(diǎn)。在作為人激酶組(kinome)的部分的不同家族的激酶中，受體酪氨酸激酶KDR(也稱為VEGF受體2)如果被VEGF細(xì)胞外連接則可刺激內(nèi)皮細(xì)胞的存活和增殖。然后配體結(jié)合會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)磷酸化事件、信號(hào)級(jí)聯(lián)，并最終導(dǎo)致增殖。多種治療都嘗試抑制該KDR信號(hào)發(fā)放。對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的功能而言重要的另一些激酶和配體是TIE2激酶和血管生成素、TOGF受體和TOGF以及PIGF、肝配蛋白受體激酶和肝配蛋白，尤其是EphB4和肝配蛋白-B2。此外，配體TGFP及其受體16 01 (即411^1/^11^5)在維持血管完整性中發(fā)揮重要作用。通過(guò)與TGFP II受體結(jié)合，TGFP能活化內(nèi)皮細(xì)胞中的2種不同的I型受體，即EC局限性ALKl和廣泛表達(dá)的ALK5，其對(duì)EC的行為具有相反的作用。ALKl經(jīng)由Smadl/5轉(zhuǎn)錄因子刺激EC增殖和遷移，ALK5經(jīng)由Smad2/3轉(zhuǎn)錄因子抑制這些功能。有助于EC增殖和層形成的Alk5激酶抑制劑的一個(gè)實(shí)例是SB-431542。抑制配體結(jié)合可能是調(diào)節(jié)也存在于血管生成中的TGFP受體信號(hào)發(fā)放的另一種方法。這已經(jīng)用2種肽進(jìn)行了證明并且還就可溶性TGFP受體TP R-Fc進(jìn)行了討論。使用抗-TGFP抗體、甚至TGFP捕獲劑將是抑制TGFP信號(hào)發(fā)放的另一種策略。TGF^蛋白包括一族分子量為 25kDa的保守二聚體蛋白質(zhì)，其被普遍表達(dá)并以無(wú)活性形式被分泌。響應(yīng)于適當(dāng)刺激的局部蛋白酶解導(dǎo)致活性TGFP配體。TGFP信號(hào)發(fā)放參與許多病癥和疾病，包括癌癥、心血管疾病、骨病、CNS疾病、PNS疾病、炎性疾病和神經(jīng)變性疾病。在上皮細(xì)胞中，TGFP抑制細(xì)胞增殖。正常上皮細(xì)胞向癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)變伴有響應(yīng)于TGFP的生長(zhǎng)抑制的下調(diào)，從而使得細(xì)胞逃避了 TGFP信號(hào)發(fā)放的自分泌腫瘤抑制物活性。癌細(xì)胞導(dǎo)致的TGFP產(chǎn)生的增加促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移行為。TGFP可誘導(dǎo)上皮向間充 質(zhì)的轉(zhuǎn)變(EMT)，其使細(xì)胞變成侵襲性的和遷移性的。此外，TGFP產(chǎn)生的增加對(duì)基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞發(fā)揮作用，從而為癌癥進(jìn)展提供有利的微環(huán)境。TGFP蛋白通STPR-I/II受體激酶和它們的Smad底物發(fā)信號(hào)，但是也可不依賴于Smad發(fā)信號(hào)，例如ERK MAP激酶、PI3激酶、Rho樣GTP酶、蛋白質(zhì)磷酸酶2A和Par6?；罨腎型T 3 R激酶增強(qiáng)細(xì)胞存活并能加速病態(tài)細(xì)胞進(jìn)展。I型和II型TGFP受體(TPR I，TP R II)是單通道跨膜細(xì)胞內(nèi)絲氨酸/蘇氨酸激酶，為細(xì)胞外配體(TGFP)提供結(jié)合受體。細(xì)胞內(nèi)信號(hào)發(fā)放通過(guò)自磷酸化、轉(zhuǎn)磷酸作用和底物磷酸化來(lái)進(jìn)行，從而導(dǎo)致靶基因表達(dá)的調(diào)節(jié)。TPR蛋白的克隆和基因組組建是公知的。TPR序列以登錄號(hào)P36897作為TGFR1_人和以登錄號(hào)P37173作為TGFP R2_人存放于WWW. uniprot. org。在蛋白質(zhì)水平上，I型T 0 R被描述為含有一個(gè)富含Gly和Ser的區(qū)域(GS結(jié)構(gòu)域)，然后是受體激酶結(jié)構(gòu)域。TPR II在其自磷酸化/磷酸化狀態(tài)下是一個(gè)組成型活性激酶，其與I型受體結(jié)合并在GS域?qū)⑵淞姿峄?。T3R受體是配體TGF3結(jié)合的(活化的)2個(gè)T3R I和2個(gè)TPR II單元的四聚體復(fù)合物，能將作為底物的Smad(Smad2和Smad3)在它們的C-末端SSXS基序處磷酸化，Smad進(jìn)而與Smad4結(jié)合/被Smad4結(jié)合以被易位到細(xì)胞核,在細(xì)胞核中它們調(diào)節(jié)TGF ^應(yīng)答基因。調(diào)控I型和II型TPR中的同數(shù)和異數(shù)復(fù)合物形成的不同結(jié)構(gòu)域是已知的。T3RI的GS結(jié)構(gòu)域的突變可以是組成性活化的。發(fā)現(xiàn)I型T P R的激酶失活突變是K232R，II型T^R的激酶失活突變是K277R。在多種癌癥中都發(fā)現(xiàn)了 I型和II型T P R基因的失活突變或弱化突變。此外，T 0 R的信號(hào)發(fā)送受磷酸化和去磷酸化機(jī)制、泛素化(ubiquitinylation)和SUMO化(sumoylation)的調(diào)控，并且受胞吞作用的調(diào)控和受TACE-介導(dǎo)的I型、而非II型受體TACE(aka ADAM-17)的胞外結(jié)構(gòu)域脫落的調(diào)控，后者介導(dǎo)細(xì)胞因子、GF受體和粘附蛋白的脫落并在癌癥中被聞表達(dá)。T^R I和FKBP12的X射線共晶(co-crystal)結(jié)構(gòu)已經(jīng)被描述，激酶活化過(guò)程也已經(jīng)被討論。同時(shí)，多種晶體結(jié)構(gòu)可以在PDB數(shù)據(jù)庫(kù)中找到1B6C、1IAS、1PY5、1RW8、1VJY、2PJY和模型ITBI。就TP R II而言，僅細(xì)胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的X射線研究是公眾已知的1KTZ、1M9Z和1PL0(NMR)，但沒有激酶結(jié)構(gòu)域。TGFP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)涉及Smad—I型TP R受體激酶的唯一底物。人基因組編碼來(lái)自3個(gè)亞家族(R-、Co-、I-Smad)的八種Smad，其在整個(gè)發(fā)育過(guò)程和成年組織中被普遍表達(dá)。Smad不僅被I型TGFP受體激酶磷酸化，而且它們還受寡聚化、泛素化和降解以及核質(zhì)穿梭(nucleoplasmatic shuttling)的調(diào)控。
已經(jīng)證明VEGF釋放受ALKl和ALK5調(diào)控，而TGF P增強(qiáng)VEGF的表達(dá)，BMP-9抑制VEGF的表達(dá)。用截短的ALK4同工型進(jìn)行的研究顯示該I型激酶通過(guò)顯性負(fù)抑制活化素信號(hào)發(fā)放參與垂體腫瘤的生長(zhǎng)和發(fā)生發(fā)展。ALK4在胚胎發(fā)育、中胚層誘導(dǎo)的調(diào)控、原條形成、原腸胚形成、主軸形成和左右軸確定中的作用的時(shí)空窗研究仍然沒有闡明ALK4在成年人中的作用。在一個(gè)大規(guī)模的人候選者篩選中，發(fā)現(xiàn)顯性負(fù)相ALK2等位基因與先天性心臟病如不恰當(dāng)?shù)姆渴腋舭l(fā)育相關(guān)。ALKl 與 T P R-II 和內(nèi)皮糖蛋白 /CD105/T P R-III 結(jié)合并磷酸化 SMAD-1 和 SMAD-5。已經(jīng)證明了內(nèi)皮糖蛋白的作用，尤其是兩種變型(L-和S-內(nèi)皮糖蛋白)對(duì)TGFP信號(hào)發(fā)放的差示調(diào)節(jié)。ALKl在血管重塑中發(fā)揮功能，并且發(fā)現(xiàn)其與ALK5 —起平衡發(fā)炎的組織、傷口 和腫瘤中內(nèi)皮的活化狀態(tài)。ALKl在肺、胎盤和其它高度血管化的組織中表達(dá)，并且在EC中被選擇性發(fā)現(xiàn)。此外，在神經(jīng)元上也檢測(cè)到了 ALK1。II型T 0 R表達(dá)的損失與人乳腺癌的聞腫瘤級(jí)別相關(guān),這提不其促進(jìn)乳腺癌的進(jìn)展。腫瘤生長(zhǎng)的特征可以在于失調(diào)的、即自主的細(xì)胞生長(zhǎng)，這是由于突變或其它基因改變?cè)斐傻腞TK信號(hào)發(fā)放的混亂導(dǎo)致的。在32000個(gè)參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的人編碼基因中，超過(guò)520個(gè)蛋白激酶和130個(gè)蛋白磷酸酶對(duì)蛋白質(zhì)磷酸化發(fā)揮緊密的、可逆的控制。對(duì)于酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸磷酸化發(fā)現(xiàn)了選擇性。在人基因組中存在超過(guò)90個(gè)已知的PTK基因，超過(guò)50個(gè)編碼分布于20個(gè)亞族中的跨膜RPTK，32個(gè)編碼10個(gè)亞族中的細(xì)胞質(zhì)的非受體PTK。例如，Trk A在甲狀腺癌和神經(jīng)母細(xì)胞瘤中具有重要作用，EphB2和B4在癌中過(guò)表達(dá)，Axl和Lck在白血病中過(guò)表達(dá)。用于治療癌癥的TGFP抑制劑已有綜述。存在另外的適應(yīng)癥和病變，通過(guò)抗-血管生成、血管的形成、穩(wěn)定、維護(hù)與退化間接靶向于癌癥、傷口愈合和炎癥。血管生成(從預(yù)先存在的血管發(fā)育成新血管)在胚胎發(fā)生、器官發(fā)生和傷口愈合中的血管發(fā)育中很關(guān)鍵。除了這些生理過(guò)程之外，血管生成對(duì)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和炎癥很重要，導(dǎo)致疾病如乳房、子宮頸、子宮體(子宮內(nèi)膜)、卵巢、肺、支氣管、肝、腎、皮膚、口腔和咽、前列腺、胰腺、膀胱、血細(xì)胞、結(jié)腸、直腸、骨、腦、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，例如乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、淋巴瘤等，以及炎性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病，或者眼疾病如黃斑變性和糖尿病性視網(wǎng)膜病變。最近討論了血管形成和腫瘤發(fā)生中的血管生成開關(guān)的分子機(jī)制。血管圖示形成受Eph受體酪氨酸激酶和肝配蛋白配體(例如通過(guò)Eph B4和Eph BI進(jìn)行的肝配蛋白-B2信號(hào)發(fā)放)的調(diào)控。EphB4在出生后的血管生成過(guò)程中控制血管形態(tài)發(fā)生。通過(guò)血管生成或血管發(fā)生形成的新生脈管系統(tǒng)的成熟需要壁細(xì)胞(mural cell)(周細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞)、細(xì)胞外基質(zhì)的生成和血管壁的特別化用于血管功能的結(jié)構(gòu)支撐和調(diào)控。這些過(guò)程的調(diào)控以及內(nèi)皮細(xì)胞與其壁細(xì)胞之間的相互作用涉及多種配體激酶對(duì)，如 VEGF/VEGFR1、VEGFR2、肝配蛋白 B2/EphB4、PDGFR/PDGFR^、血管生成素 /TIE2、TGF^ /TGFP R-ALKI/ALK5。脈管裝配、毛細(xì)管形成、萌芽、穩(wěn)定化和去穩(wěn)定化、甚至退行都受這些激酶和配體的功能性平衡的調(diào)控。淋巴管生成(Iymphangiogenesis)通過(guò)VEGF受體3及其配體VEGF C和D以及TIE2及其配體血管生成素1、2調(diào)控。抑制VEGFR3和/或TIE2信號(hào)發(fā)放并因此抑制淋巴管的形成可以是停止腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的一種手段。關(guān)于病理性血管形成的整體信息導(dǎo)致了這樣的假設(shè)抑制血管生成是治療癌癥和其它障礙的有前景的策略。TGFP受體對(duì)于血管生成過(guò)程的重要性通過(guò)Alkl、內(nèi)皮糖蛋白、Alk5和TP RIIKO小鼠被顯示出來(lái)，所述小鼠表現(xiàn)出由于血管缺陷導(dǎo)致的胚胎致死表型。此外，在EC中，TGF ^配體能刺激兩條通路，即Alkl的Smadl/5/8磷酸化下游和Alk5的Smad2/3磷酸化下游。兩條通路互相干擾。具有L45環(huán)突變的Alk5敲入小鼠顯示出有缺陷的Smad活化。在EC中，TGF P /Alk5信號(hào)發(fā)放被ALKl所拮抗。TGF^以至少五種同工型(TGF P 1-5)存在，其均與TGFa不相關(guān)，TGF^ I是普遍形式。TGFP是細(xì)胞和生理過(guò)程中普遍存在的、必需的調(diào)節(jié)物，所述細(xì)胞和生理過(guò)程包括增殖、分化、遷移、細(xì)胞存活、血管生成和免疫監(jiān)視。由于癌細(xì)胞表達(dá)腫瘤特異性抗原，通常它們會(huì)被免疫系統(tǒng)識(shí)別并會(huì)被破壞。在腫瘤發(fā)生期間，癌細(xì)胞通過(guò)多種機(jī)制獲得逃避該免疫監(jiān)視的能力。一個(gè)主要的機(jī)制是癌細(xì)胞介導(dǎo)的通過(guò)分泌TGFP (—種強(qiáng)效的免疫抑制性細(xì)胞因子)實(shí)現(xiàn)的免疫抑制。TGFP具有從腫瘤抑制物轉(zhuǎn)化為腫瘤促進(jìn)物和促轉(zhuǎn)移因子的潛能。TGFP的功能通過(guò)四聚體受體復(fù)合物傳輸，所述復(fù)合物由被稱為I型和II型受體的兩組跨膜絲氨酸-蘇氨酸激酶受體組成，其在TGF ^超家族配體的成員(其分為2組，即TGF ^ /活化素和BMP/GDF分支)的接合后被活化。TGFP 1、2和3屬于TGFP/活化素配體分支。這些結(jié)合事件詳細(xì)說(shuō)明了在不同的細(xì)胞種類中被差別調(diào)控的下游反應(yīng)。在創(chuàng)傷修復(fù)期間成纖維細(xì)胞在皮膚的間充質(zhì)-上皮細(xì)胞相互作用中的重要性在皮膚成纖維細(xì)胞中可誘導(dǎo)的出生后的TGFP RII刪除中被描述。在創(chuàng)傷修復(fù)期間，配體TGFP及其受體RI型和RII型的表達(dá)受到時(shí)間上和空間上的調(diào)控。⑶109(—種GPI連接的細(xì)胞表面抗原，由CD34+急性髓性白血病細(xì)胞系、EC、活化的血小板和T細(xì)胞表達(dá))是人角質(zhì)細(xì)胞中TPR系統(tǒng)的一部分。毛囊隆突區(qū)的毛囊干細(xì)胞(FSC)在毛發(fā)周期和傷口愈合期間能產(chǎn)生多種譜系。Smad4(TGFP信號(hào)發(fā)放的一種常見介導(dǎo)物)是FSC維持的一部分。小鼠皮膚中的Smad4K0研究顯示出毛囊缺陷和鱗狀細(xì)胞癌的形成。潛在的TGFP抑制延遲 了毛囊中毛發(fā)生長(zhǎng)中期進(jìn)程。已經(jīng)被充分描述的TGFP在毛發(fā)生長(zhǎng)中期過(guò)程中的角質(zhì)細(xì)胞凋亡中的作用可能涉及毛發(fā)生長(zhǎng)初期特定的毛囊組分，其也涉及共定位的T P R和T P RII。TGF^在多種器官如皮膚、腎、心臟和肝的纖維化中的異?；钚允且阎?，其是在纖維化疾病中使用TP R抑制劑的基本原理。系統(tǒng)性硬化病(硬皮病)是一種導(dǎo)致皮膚和內(nèi)臟纖維化的結(jié)締組織復(fù)合型障礙，其被證明是TGFP/受體RI依賴性的。肺動(dòng)脈高壓(PAH)是一種可用ALK5抑制劑潛在治療的病癥，因?yàn)橥庵軇?dòng)脈平滑肌細(xì)胞的異常增殖是由活化的TGFP受體驅(qū)動(dòng)的。在大鼠中用SB525334治療是成功的。在大鼠中用IN-1233也顯示出了益處。腎纖維化能導(dǎo)致糖尿病。TPR激酶抑制劑衍生物的有益副作用以及TGFP信號(hào)發(fā)放和丙型肝炎病毒(HCV)復(fù)制之間的聯(lián)系是已知的。TGFP信號(hào)發(fā)放作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌中新興的干細(xì)胞靶點(diǎn)被討論。TGFP 1、2、3及其受體在神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)?？梢灶A(yù)期用TGF3信號(hào)發(fā)放調(diào)節(jié)劑來(lái)改善病理學(xué)結(jié)果。心血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、心肌缺血和心臟重塑中的TGFP超家族是心血管研究問(wèn)題的焦點(diǎn)。關(guān)于TGFP的生物活性的另外的細(xì)節(jié)在W02009/004753中公開，通過(guò)引用將其整體合并入本發(fā)明。
此外，RON激酶在腫瘤生物學(xué)中是一個(gè)有價(jià)值的祀點(diǎn)(Wagh等(2008) Adv CancerRes. 100:1-33)。Met-相關(guān)性受體酪氨酸激酶RON參與腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。RON受體是細(xì)胞表面受體酪氨酸激酶的Met家族的成員，并且主要在上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上表達(dá)。RON的生物學(xué)反應(yīng)由其配體的結(jié)合所介導(dǎo)，其配體為肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子樣蛋白/巨噬細(xì)胞刺激蛋白(HGFL)。HGFL主要以無(wú)活性前體的形式從肝細(xì)胞中被合成和分泌，并在細(xì)胞表面被活化。HGFL與RON的結(jié)合活化RON并導(dǎo)致誘導(dǎo)各種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)，所述信號(hào)級(jí)聯(lián)導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)、能動(dòng)性和侵入。最近的研究已經(jīng)證明了在各種人癌癥包括乳房、結(jié)腸、肝、胰腺和膀胱癌癥中RON的過(guò)表達(dá)。此外，臨床研究還表明RON過(guò)表達(dá)與患者的預(yù)后較差以及轉(zhuǎn)移都相關(guān)。轉(zhuǎn)基因小鼠中RON的強(qiáng)制過(guò)表達(dá)導(dǎo)致肺和乳腺中的腫瘤發(fā)生并與轉(zhuǎn)移性傳播相關(guān)。盡管RON的過(guò)表達(dá)似乎是許多人癌癥的標(biāo)志，但RON誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的機(jī)制仍然不明確。目前正在采取幾種策略抑制作為潛在治療靶點(diǎn)的RON ;目前的策略包括使用RON阻滯蛋白、小分子干擾RNA(siRNA)、單克隆抗體和小分子抑制劑。總體而言，這些數(shù)據(jù)提示RON是腫瘤發(fā)生 中的關(guān)鍵因子，單獨(dú)抑制該蛋白或?qū)⒁种圃摰鞍着c其它目前的療法組合可在癌癥患者的治療中證明是有益的。此外，TAKl或CHK2是免疫和細(xì)胞損傷應(yīng)答通路中有價(jià)值的靶點(diǎn)(Delaney &Mlodzik (2006) Cell Cycle5(24) : 2852-5，描述了 TGF-^ 活化的激酶-I 和 TAKl 在發(fā)育和免疫中各種作用的新見解。許多最近的出版物已經(jīng)檢查了 TAKl在從蒼蠅到小鼠的模型系統(tǒng)中的作用。TAKl似乎在對(duì)各種上游信號(hào)(包括炎性分子和發(fā)育線索)應(yīng)答的信號(hào)節(jié)點(diǎn)中發(fā)揮作用，而不是符合明確定義的線性分子通路。然后TAKl通過(guò)JNK、NF K B和TCF P -連環(huán)蛋白信號(hào)發(fā)放影響從先天免疫應(yīng)答到圖式發(fā)育和分化許多下游過(guò)程。這些功能上的差異不是簡(jiǎn)單地細(xì)胞種類的問(wèn)題。例如，特定的細(xì)胞中的NFk B信號(hào)發(fā)放可以需要或可以不需要TAK1，這取決于活化信號(hào)的性質(zhì)。有趣的是，TAKl的多任務(wù)功能在脊椎動(dòng)物和無(wú)脊椎動(dòng)物中是保守的。TAKl在多個(gè)實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)中的研究有可能揭示該激酶更多的作用，也闡明其它信號(hào)分子履行不同的信號(hào)發(fā)放作用的機(jī)制。此外，檢測(cè)點(diǎn)激酶Chkl和Chk2是Ser/Thr蛋白激酶，其作為細(xì)胞DNA損傷應(yīng)答通路中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)激酶發(fā)揮作用，在DNA損傷存在下限制細(xì)胞周期進(jìn)展。開發(fā)檢測(cè)點(diǎn)激酶抑制劑用于治療癌癥是過(guò)去十年中藥物研發(fā)的主要目標(biāo)，如最近的2005年以來(lái)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的三個(gè)檢測(cè)點(diǎn)激酶抑制劑所證明的那樣。大量化學(xué)性質(zhì)不同的Chkl和Chk2激酶抑制劑已經(jīng)在最近的專利文獻(xiàn)中出現(xiàn)。檢測(cè)點(diǎn)激酶抑制劑的共同的結(jié)構(gòu)基序已被鑒定。目前在臨床開發(fā)中有三個(gè)檢測(cè)點(diǎn)激酶抑制劑，這是醫(yī)藥工業(yè)為鑒定檢測(cè)點(diǎn)激酶抑制的新結(jié)構(gòu)骨架所做的持續(xù)努力(Janetka & Ashwell (2009) Expert Opin Ther Pat. 200919 (2) : 165-97)。另外的現(xiàn)有技術(shù)文件如下W02004/014891討論了作為GABA受體的配體的噠嗪衍生物。該國(guó)際申請(qǐng)沒有公開聯(lián)吡啶衍生物。W02004/084824描述了作為鈉通道阻滯劑的聯(lián)芳基取代的6元雜環(huán)。該國(guó)際申請(qǐng)沒有公開聯(lián)吡啶衍生物。W02004/089286公開了作為蛋白激酶抑制劑的吡啶衍生物。該國(guó)際申請(qǐng)沒有公開聯(lián)吡啶衍生物。W02006/071960涉及作為酪氨酸激酶抑制劑的抗增殖化合物。該國(guó)際申請(qǐng)沒有公開聯(lián)吡啶衍生物。US2006/270686涉及作為抗癌劑的雜芳基衍生物。該美國(guó)申請(qǐng)沒有公開聯(lián)吡啶衍生物。US2007/191371描述了作為過(guò)氧化物酶體增殖子活化受體PPAR調(diào)節(jié)劑的被取代的雜環(huán)化合物。該美國(guó)申請(qǐng)沒有公開聯(lián)吡啶衍生物。W02008/002676和W02008/127728討論了用于調(diào)節(jié)激酶級(jí)聯(lián)的聯(lián)芳基衍生物和方
法。這些國(guó)際申請(qǐng)沒有公開聯(lián)吡啶衍生物。W02008/008059涉及作為抗癌劑的含雜原子的化合物。該國(guó)際申請(qǐng)沒有公開聯(lián)吡啶衍生物。US2008/280891公開了舊的和新的對(duì)治療增殖性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、黃斑變性和癌癥有用的芳族化合物。該美國(guó)申請(qǐng)沒有公開聯(lián)吡啶衍生物。W02009/011850涉及對(duì)治療例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、膿毒癥、銀屑病、炎癥性腸病、Chrohn病(Chrohn’ s disease)、多發(fā)性硬化、疼痛和癌癥有用的新的三(雜)芳基取代的磺酰胺、酰胺或硫化物衍生物。該國(guó)際申請(qǐng)沒有公開聯(lián)吡啶衍生物。W02009/024825涉及作為受體酪氨酸激酶抑制劑的2_吡嗪基苯并咪唑衍生物。該國(guó)際申請(qǐng)沒有公開聯(lián)吡啶衍生物。本申請(qǐng)中任何參考文獻(xiàn)的弓I用都不是承認(rèn)該參考文獻(xiàn)是本申請(qǐng)的相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)。發(fā)明詳沭本發(fā)明的一個(gè)目的是提供新的聯(lián)吡啶衍生物。在一個(gè)方面，本發(fā)明的目的已經(jīng)令人驚奇地通過(guò)提供式(I)的化合物被解決
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中 H W3 表示 CR3, 或者 WpW2表示CR3，且 W3表示N， 以及其生理上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中 R1表示具有5、6、7、8、9或10個(gè)C原子的單環(huán)芳基，優(yōu)選苯基，其可以獨(dú)立地被至少一個(gè)選自Y、Hal.CN, CF3或OY的取代基取代， 以及其生理上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中 R2表示Ar、Het2或NY-Het2，其可以彼此獨(dú)立地被R4取代，以及其生理上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R4 表示 A、CF3> Hal、- (CYY) n_0Y、- (CYY) n_NYY、(CYY) n_Het3， 以及其生理上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中 Het3表示具有4或5個(gè)C原子和I或2個(gè)N和/或0原子的飽和的單環(huán)雜環(huán)，其可以獨(dú)立地被至少一個(gè)選自 Hal、A、- (CYY) n_0Y、- (CYY) n_NYY、SY、N02、CN、CF3, COOY, -CO-NYY,-NY-COA, -NY-SO2A, -SO2-NYY, S (0) mA, -NH-COOA, -NH-CO-NYY, CHO, COA, =S、=NY、=0 的取代基取代， 以及其生理上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求I至6中任意一項(xiàng)所述的化合物，其選自
8.制備式(I)化合物的方法，其包括以下步驟 (a)使式(II)的化合物
9.權(quán)利要求I至7中任意一項(xiàng)所述的化合物用于抑制消耗ATP的蛋白質(zhì)、優(yōu)選TGF-3受體激酶、RON、TAKl、PKDl、MINKl、SAPK2- a、SAPK2- P 和 / 或 CHK2 的用途。
10.包含至少一種權(quán)利要求I至7中任意一項(xiàng)所述的化合物的藥劑。
11.包含至少一種權(quán)利要求I至7中任意一項(xiàng)所述的化合物的藥劑，其用于治療和/或預(yù)防選自以下的生理學(xué)和/或病理生理學(xué)情況“癌癥、腫瘤、惡性腫瘤、良性腫瘤、實(shí)體瘤、肉瘤、癌、過(guò)度增殖性障礙、類癌、尤因肉瘤、卡波西肉瘤、腦腫瘤、源自腦和/或神經(jīng)系統(tǒng)和/或腦脊膜的腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、胃癌、腎癌、腎細(xì)胞癌、前列腺癌癥、前列腺癌、結(jié)締組織腫瘤、軟組織肉瘤、胰腺腫瘤、肝腫瘤、頭部腫瘤、頸部腫瘤、喉癌、食道癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、胸腺瘤、睪丸癌、肺癌、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、支氣管癌、乳腺癌、乳癌、腸癌、結(jié)腸直腸腫瘤、結(jié)腸癌、直腸癌、婦科腫瘤、卵巢腫瘤、子宮癌、宮頸癌癥、宮頸癌、子宮體癌癥、子宮體癌、子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌、生殖泌尿道癌、膀胱癌、皮膚癌、上皮腫瘤、鱗狀上皮癌、基底細(xì)胞癌、棘細(xì)胞癌、黑素瘤、眼內(nèi)黑素瘤、白血病、單核細(xì)胞白血病、慢性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴性白血病、急性白血病、急性髓性白血病、急性淋巴性白血病、淋巴瘤、眼科疾病、脈絡(luò)膜新血管形成、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、炎性疾病、關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)變性、移植物排斥、轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)、纖維變性、再狹窄、HIV感染、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥以及傷口愈合、血管生成、心血管系統(tǒng)、骨、CNS和/或PNS障礙?！?br> 12.根據(jù)權(quán)利要求10至11中任意一項(xiàng)所述的藥劑，其中在所述藥劑中包含至少一種另外的藥理學(xué)活性物質(zhì)。
13.根據(jù)權(quán)利要求10至11中任意一項(xiàng)所述的藥劑，其中所述藥劑在用至少一個(gè)另外的藥理學(xué)活性物質(zhì)治療之前和/或期間和/或之后應(yīng)用。
14.藥物組合物，其包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求I至7中任意一項(xiàng)所述的化合物，并且任選地進(jìn)一步包含至少一種另外的化合物，所述另外的化合物選自生理上可接受的賦形劑、輔劑、佐劑、稀釋劑、載體和/或不是權(quán)利要求I至7中任意一項(xiàng)所述的化合物的另外的藥學(xué)活性物質(zhì)。
15.藥盒，其包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求I至7中任意一項(xiàng)所述的化合物和/或至少一種權(quán)利要求14所述的藥物組合物和治療有效量的至少一種另外的不是權(quán)利要求I至7中任意一項(xiàng)所述的化合物 的藥理學(xué)活性物質(zhì)。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新的聯(lián)吡啶衍生物，涉及所述化合物在消耗ATP的蛋白質(zhì)如激酶對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制、調(diào)控和/或調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用的用途，特別涉及TGF-β受體激酶的抑制劑，還涉及所述化合物用于治療激酶誘導(dǎo)的疾病、特別是用于治療腫瘤的用途。
文檔編號(hào)C07D401/14GK102971293SQ201180033096
公開日2013年3月13日 申請(qǐng)日期2011年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月5日
發(fā)明者G·赫爾策曼, D·多施, A·約恩齊克, C·阿門特, F·岑克 申請(qǐng)人:默克專利有限公司