24] Nb上的修飾不同于Y上的修飾并且Nb'上的修飾不同于Y'上的修飾；并且、
[0025] 其中該有義鏈與至少一個配體綴合。
[0026] 在一個實施例中，i是0 ;j是0 ;i是1 ;j是1 ;i和j兩者都是0 ;或i和j兩者都 是1。在另一個實施例中，k是0 ;1是0 ;k是1 ;1是1 ;k和1兩者都是0 ;或k和1兩者都 是1。
[0027] 在一個實施例中，XXX與X'X'X'互補，YYY與Y'Y'Y'互補，并且ZZZ與 Z'互補。
[0028] 在一個實施例中，YYY基序存在于該有義鏈的裂解位點處或附近。
[0029] 在一個實施例中，Y'Y'Y'基序存在于該反義鏈的從5'端起的11、12以及13 位處。
[0030] 在一個實施例中，Y'是2'-0-甲基。
[0031] 在一個實施例中，式（III)由式（Ilia)表示：
[0032] 有義鏈：5'np-Na_YYY-Na_nq3'
[0033] 反義鏈：3'np, -Na, -Y' Y' Y' -Na, -nq, 5' （Ilia)。
[0034] 在另一個實施例中，式（III)由式（Illb)表示：
[0035] 有義鏈：5'np-Na-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq3'
[0036] 反義鏈：3'np, -Na, -Y，Y，Y，-Nb, -Z，Z，Z，-Na, -nq, 5' (Illb)
[0037] 其中每個Nb和N/獨立地表示包含1-5個修飾的核苷酸的寡核苷酸序列。
[0038] 在又另一個實施例中，式（III)由式（IIIc)表示：
[0039] 有義鏈：5，np-Na-XXX-Nb-YYY-Na-nq3，
[0040] 反義鏈：3'np, -Na, -X，X' X' -Nb, -Y，Y'Y' -Na, -nq, 5' (IIIc)
[0041] 其中每個Nb和N/獨立地表示包含1-5個修飾的核苷酸的寡核苷酸序列。
[0042] 在一個實施例中，式（III)由式（IIId)表示：
[0043] 有義鏈：5'np-Na-XXX-Nb-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq3'
[0044] 反義鏈：3，np, -Na, -X' X' X' -Nb, -Y' Y'Y' -Nb, -Z' Z'Z' -Na, -nq, 5,（II Id)
[0045] 其中Nb和Nb'各自獨立地表示包含1-5個修飾的核苷酸的寡核苷酸序列，并且Na 和Na'各自獨立地表示包含2-10個修飾的核苷酸的寡核苷酸序列。
[0046] 在一個實施例中，該雙鏈區(qū)在長度上為15-30個核苷酸對。在另一個實施例中，該 雙鏈區(qū)在長度上為17-23個核苷酸對。在又另一個實施例中，該雙鏈區(qū)在長度上為17-25個 核苷酸對。在一個實施例中，該雙鏈區(qū)在長度上為23-27個核苷酸對。在另一個實施例中， 該雙鏈區(qū)在長度上為19-21個核苷酸對。在另一個實施例中，該雙鏈區(qū)在長度上為21-23 個核苷酸對。在一個實施例中，每條鏈具有15-30個核苷酸。
[0047] 在一個實施例中，核苷酸上的修飾選自下組，該組由以下各項組成：LNA、HNA、 CeNA、2'-甲氧基乙基、2' 烷基、2' 條丙基、2' 條丙基、2' -氣、2'-脫氧、 2'-羥基、及其組合。在另一個實施例中，核苷酸上的修飾是2' -0-甲基或2'-氟修飾。
[0048] 在一個實施例中，該配體是通過一種二價或三價支鏈連接物附接的一種或多種 GalNAc衍生物。在另一個實施例中，該配體是
[0049]
【主權項】
1. 一種雙鏈RNAi劑，其能夠抑制細胞中的前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶 Kexin9(PCSK9)的表達，其中所述雙鏈RNAi劑包含與反義鏈互補的有義鏈，其中所述反義 鏈包含與編碼PCSK9的mRNA的一部分互補的區(qū)域，其中每個鏈在長度上為約14至約30個 核苷酸，其中所述雙鏈RNAi劑由式（III)表示： 有義鏈：5'np-Na-(X X Xh-Nb-Y Y Y-Nb-(Z Z Zh-Na-n， 反義鏈：3'n/ -Na，-(X，X，X，）k-Nb，-Y，Y，Y，-Nb，-(Z，Z，Z，） i-V -η; 5， (III) 其中： 1. j、k和I各自獨立地是0或I ; 口、口'、9、和(^各自獨立地是0-6; 凡和N ^各自獨立地表示包含0-25個修飾的或未修飾的或其組合的核苷酸的寡核苷 酸序列，每個序列包含至少兩個不同修飾的核苷酸； Nb和N/各自獨立地表示包含0-10個修飾的或未修飾的或其組合的核苷酸的寡核苷 酸序列； 每個ηρ、ηρ'、η,、和η,'，其中每個可以是存在的或可以是不存在的，獨立地表示突出 核苷酸； XXX、YYY、ZZZ、、和t 各自獨立地表示在三個連續(xù)核 苷酸上具有三個相同修飾的一個基序； Nb上的修飾不同于Y上的修飾并且Nb'上的修飾不同于Y'上的修飾；并且 其中該有義鏈與至少一個配體綴合。
2. 如權利要求1所述的雙鏈RNAi劑，其中i是0 ;j是0 ;i是I ;j是I ;i和j兩者都 是0 ;或i和j兩者都是1。
3. 如權利要求1所述的雙鏈RNAi劑，其中k是0;1是0;k是1;1是l;k和1兩者都 是0 ;或k和1兩者都是1。
4. 如權利要求1所述的雙鏈RNAi劑，其中XXX與X' X' X'互補，YYY與Y' Y' Y'互補，并 且ZZZ與Z'Z'Z'互補。
5. 如權利要求1所述的雙鏈RNAi劑，其中該YYY基序出現(xiàn)在該有義鏈的裂解位點處或 附近。
6. 如權利要求1所述的雙鏈RNAi劑，其中該Y' Y' Y'基序出現(xiàn)在該反義鏈的從5' -端 起的11、12以及13位處。
7. 如權利要求6所述的雙鏈RNAi劑，其中該Y'是2' -O-甲基。
8. 如權利要求1所述的雙鏈RNAi劑，其中式（III)被表示為式（IIIa): 有義鏈：5' np-Na-Y Y Y-Na-nq3' 反義鏈：3'np, -Na, -Y' Y' Y' -Na, -rv 5' （Ilia)。
9. 如權利要求1所述的雙鏈RNAi劑，其中式（III)被表示為式（IIIb): 有義鏈：5' np-Na-Y Y Y-Nb-Z Z Z-Na-nq3' 反義鏈：3'np, -Na, -Y，Y，Y，-Nb, -Z' Z，Z，-Na, -rv 5' (IIIb) 其中每個Nb和Nb'獨立地表示包含1-5個修飾的核苷酸的寡核苷酸序列。
10. 如權利要求1所述的雙鏈RNAi劑，其中式（III)被表示為式（IIIc): 有義鏈：5' np-Na-X X X-Nb-Y Y Y-Na-nq3' 反義鏈：3'np, -Na, -X，X，X，-Nb, -Y，Y，Y，-Na, -rv 5' (IIIc) 其中每個Nb和Nb'獨立地表示包含1-5個修飾的核苷酸的寡核苷酸序列。
11. 如權利要求1所述的雙鏈RNAi劑，其中式（III)被表示為式（IIId): 有義鏈：5'np-Na-X X X-Nb-Y Y Y-Nb-Z Z Z-Na-nq3' 反義鏈：3'np,-Na, -X' X' X' -Nb, -Y' Y' Y' -Nb, -Z' Z' Z' -Na, -rv5' (Hid) 其中Nb和Nb'各自獨立地表示包含1-5個修飾的核苷酸的寡核苷酸序列，并且乂和 Na'各自獨立地表示包含2-10個修飾的核苷酸的寡核苷酸序列。
12. 如權利要求1所述的雙鏈RNAi劑，其中該雙鏈區(qū)在長度上為15-30個核苷酸對。
13. 如權利要求12所述的雙鏈RNAi劑，其中該雙鏈區(qū)在長度上為17-23個核苷酸對。
14. 如權利要求12所述的雙鏈RNAi劑，其中該雙鏈區(qū)在長度上為17-25個核苷酸對。
15. 如權利要求12所述的雙鏈RNAi劑，其中該雙鏈區(qū)在長度上為23-27個核苷酸對。
16. 如權利要求12所述的雙鏈RNAi劑，其中該雙鏈區(qū)在長度上為19-21個核苷酸對。
17. 如權利要求12所述的雙鏈RNAi劑，其中該雙鏈區(qū)在長度上為21-23個核苷酸對。
18. 如權利要求1所述的雙鏈RNAi劑，其中每條鏈具有15-30個核苷酸。
19. 如權利要求1所述的雙鏈RNAi劑，其中在這些核苷酸上的修飾選自下組，該組由以 下各項組成：1隱、!1隱、〇6嫩、2'-甲氧基乙基、2'-〇-烷基、2'-〇