一種取代氨基二硫代甲酸酯類苦參堿衍生物及制備與應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體地說，是一類新的苦參堿衍生物及其藥學上可接 受的鹽類，其制備方法和應用，化合物具有抗腫瘤活性，可用于治療肝癌等相關癌癥的藥 物。
【背景技術】
[0002] 豆科槐屬植物苦參、苦豆子、廣豆根等干燥根及其地面部分提取的物質(zhì)中，已分離 出包括苦參堿（Matrine)、槐果堿（sophocarpine)等20余種生物堿（陰健、郭力弓，苦參， 中藥現(xiàn)代研宄與臨床應用，P424)。
[0003] 苦參堿具有廣泛的藥理學作用，如抗炎、抗病毒、抗風濕、抗肝纖維化、抗腫瘤、抗 菌、抗過敏、抗寄生蟲、抗心律失常、消腫利尿、免疫及生物反應調(diào)節(jié)作用等（蔣合眾，苦參 堿及氧化苦參堿藥理作用和制備方法研宄進展，實用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2007,7(1) :89)。近 年來報道苦參堿和槐果堿具有抗腫瘤惡病質(zhì)作用，其作用與抑制炎癥細胞因子有關Zhang Y,et al. Sophocarpine and matrine inhibit the production of TNF-alpha and IL-6 in murine macrophages and prevent cachexia-related symptoms induced by colon26 adenocarcinoma in mice, Int Immunopharmacol. 2008 ;8 (13-14) : 1767-72) 〇 臨床上苦參 堿在治療慢性肝炎和肝纖維化等方面已經(jīng)得到廣泛應用，近年來在抗腫瘤和防治腫瘤惡病 質(zhì)的作用日益受到重視（莊文選，孫莉華?？鄥A的臨床應用，中華臨床醫(yī)藥與護理，2005， 2&3:89)〇
[0004] 中國專利公開號CN 103933038A公開了一組苦參堿類化合物用于制備抗肝纖維 化和抗肝癌藥物的應用，但研發(fā)更多具備良好抗腫瘤效果、產(chǎn)率高且毒性小的苦參堿類化 合物仍然十分必要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術中的不足，提供一種取代氨基二硫代甲酸酯類苦參 堿衍生物。
[0006] 本發(fā)明的第二個目的是，提供一種取代氨基二硫代甲酸酯類苦參堿衍生物的制備 方法。
[0007] 本發(fā)明的第三個目的是，提供一種取代氨基二硫代甲酸酯類苦參堿衍生物的藥學 上可接受的鹽類。
[0008] 本發(fā)明的第四個目的是，提供一種取代氨基二硫代甲酸酯類苦參堿衍生物的藥學 上可接受的鹽類的制備方法。
[0009] 本發(fā)明的第五個目的是，提供一種取代氨基二硫代甲酸酯類苦參堿衍生物及其藥 學上可接受的鹽類的應用。
[0010] 為實現(xiàn)上述第一個目的，本發(fā)明采取的技術方案是：一種取代氨基二硫代甲酸酯 類苦參堿衍生物，其特征在于，所述的苦參堿衍生物的結(jié)構通式如下所示：
[0011]
【主權項】
1. 一種取代氨基二硫代甲酸酯類苦參堿衍生物，其特征在于，所述的苦參堿衍生物的 結(jié)構通式如下所示： 其中R選自i或ii或iii :
1. 脂肪氨基，所述的氨基的取代基選自飽和或不飽和烴基，飽和烴基為甲基、乙基、正 丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、正戊基、環(huán)戊基、正己基或環(huán)己基；不飽和烴基為芐 基或取代芐基、苯乙基或取代苯乙基，取代基位于苯環(huán)的鄰、間或?qū)ξ?，單取代或多取代?ii. 環(huán)胺基，選自哌啶、四氫吡咯和哌嗪、嗎啉、巰基嗎啉；環(huán)胺上的取代基選自飽和烴 基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、正戊基、環(huán)戊基、正己基或環(huán)己 基；飽和烴基為芐基或取代芐基、苯乙基或取代苯乙基，取代基位于苯環(huán)的鄰、間或?qū)ξ?，?取代或多取代； iii. 芐基，所述的芐基的取代基選自鹵素、硝基、腈基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲 氧基、乙氧基、幾基、丙氧基或異丙氧基。
2. 根據(jù)權利要求1所述的苦參堿衍生物，其特征在于，所述的R是正丙氨基。
3. 根據(jù)權利要求1所述的苦參堿衍生物，其特征在于，所述的R是哌啶。
4. 根據(jù)權利要求1所述的苦參堿衍生物，其特征在于，所述的R是氟取代芐基。
5. 根據(jù)權利要求1所述的苦參堿衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：化合 物槐果堿與二硫化碳和胺在水中80°C反應12小時得到所述的取代氨基二硫代甲酸酯類苦 參堿衍生物； 所述的化合物槐果堿的結(jié)構式為
6. 權利要求1-4任一所述的苦參堿衍生物的藥學上可接受的鹽類。
7. 根據(jù)權利要求6所述的苦參堿衍生物的藥學上可接受的鹽類，其特征在于，所述的 苦參堿衍生物的藥學上可接受的鹽類是鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、氫溴酸鹽、草酸鹽、檸檬 酸鹽或甲磺酸鹽。
8. 根據(jù)權利要求6所述的苦參堿衍生物的藥學上可接受的鹽類的制備方法，其特征在 于，包括以下步驟：所述的苦參堿衍生物與酸HA反應得到其相應的鹽類，所述的酸HA為鹽 酸、硫酸、硫酸氫、氫溴酸、草酸、檸檬酸或甲磺酸。
9. 權利要求1-4任一所述的苦參堿衍生物、或權利要求6或7任一所述的苦參堿衍生 物的藥學上可接受的鹽類在制備抗肝癌或抗炎藥物中的應用。
10. 權利要求1-4任一所述的苦參堿衍生物、或權利要求6或7任一所述的苦參堿衍生 物的藥學上可接受的鹽類在制備抑制人肝癌細胞株Hun-7的藥物中的應用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種取代氨基二硫代甲酸酯類苦參堿衍生物，所述的苦參堿衍生物的結(jié)構通式如下所示，其中R選自脂肪氨基、環(huán)胺基或芐基。本發(fā)明還提供這種苦參堿衍生物藥學上可接受的鹽類，及其制備方法和應用。本發(fā)明優(yōu)點在于：本發(fā)明的取代氨基二硫代甲酸酯類苦參堿衍生物及其藥學上可接受的鹽類，初步的細胞試驗證實其對于人肝癌細胞株Hun-7具有顯著的抑制作用，具有顯著抗肝癌的活性作用，在制備抗肝纖維化及抗肝癌藥物方面具有重大潛力；還具有毒性低等優(yōu)點，可用于制備藥物治療細胞因子和核轉(zhuǎn)錄因子NFκB參與的相關的炎癥性疾病。
【IPC分類】C07D471-22, A61P29-00, A61P35-00
【公開號】CN104860949
【申請?zhí)枴緾N201510206850
【發(fā)明人】吳秋業(yè), 趙慶杰, 柴曉云, 卓小斌, 付奔, 胡宏崗
【申請人】中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學
【公開日】2015年8月26日
【申請日】2015年4月27日