阿考替胺中間體的一種改進(jìn)的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種阿考替胺中間體的一種改進(jìn)的制備方法，具體而言，本發(fā)明涉及 式（I )阿考替胺中間體的一種改進(jìn)的制備方法
[0002]
[0003] 其中：R為甲基或乙基
【背景技術(shù)】
[0004] 阿考替胺（Acotiamide)是日本安斯泰來制藥公司研發(fā)的乙酰膽堿酯酶抑制劑，具 有改善胃腸動力障礙的效果，用于消化動力障礙的預(yù)防和治療劑（W09636619 )，臨床上主要 用于治療功能性消化不良導(dǎo)致的餐后的飽脹感，上腹部飽脹，早期滿腹感。
[0005] 式（I )化合物是阿考替胺制備過程中的關(guān)鍵中間體，
[0006]
[0007] 其中：R為甲基或乙基
[0008] 現(xiàn)有技術(shù)對該化合物有以下兩種制備方法：
[0009] 方法一 ：TO9636619報道了 2-[N-(4, 5-二甲氧基-2-羥基苯甲?；┌?基]-4-(乙氧羰基）-1，3-噻唑的合成。以2, 4, 5-三甲氧基苯甲酰氯與2-氨基-4-乙氧 羰基-1，3-噻唑為原料，進(jìn)行縮合反應(yīng)，再通過脫烷基化反應(yīng)得到式（I )化合物（R=C2H5)
[0010]
[0011] 方法二：TO2006022252報道了 2-[(2_羥基-4, 5-二甲氧基苯甲酰）氨 基]-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯的合成。以2-羥基-4, 5-二甲氧基苯甲酸和苯酚為原料，先 進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到2-羥基-4, 5-二甲氧基苯甲酸苯酯。再與2-氨基-1，3-噻唑-4-羧 酸甲酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到式（I )化合物（R=CH3),即2-[N-(4, 5-二甲氧基-2-羥基苯甲 ?；┌被鵠-4-(甲氧羰基）_1，3-噻唑。
[0012]
[0013] 在上述技術(shù)中，方法一需要經(jīng)過脫甲基化反應(yīng)，脫甲基反應(yīng)選擇性較差，會產(chǎn)生很 多副反應(yīng)，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；方法二需要經(jīng)過2步反應(yīng)，操作復(fù)雜。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 為了降低生產(chǎn)成本，我們開發(fā)了一條方法簡便、易于操作、收率高、成本低的改進(jìn) 的制備式（I )阿考替胺中間體的一種生產(chǎn)工藝，該工藝反應(yīng)條件溫和，不需高溫反應(yīng)，原 料價格低，對環(huán)境友好，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
[0015] 本發(fā)明涉及合成式（I )阿考替胺中間體的一種改進(jìn)的制備方法
[0016] 其中：R為甲基或乙基
[0017]
[0018] 其特征在于該制備方法以2-羥基-4, 5-二甲氧基苯甲酸為原料，與2-氨 基-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯或2-氨基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，得 到 2-[N-(4, 5-二甲氧基-2-羥基苯甲酰基）氨基]-4-(乙氧羰基）-1，3-噻唑或 2- [N- (4, 5-二甲氧基-2-羥基苯甲酰基）氨基]-4-(甲氧羰基）-1，3-噻唑，該縮合反應(yīng)在 縮合劑和反應(yīng)促進(jìn)劑存在的條件下，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
[0019] 本發(fā)明的通式（I )的制備工藝可以通過下面的反應(yīng)式進(jìn)一步說明：
[0021] 其中，R為甲基或乙基。
[0022] 在上述反應(yīng)中，我們嘗試了多種縮合劑，包括Ν，Ν' -二環(huán)己基脲（D⑶)、Ν，Ν' -二 環(huán)己基碳二亞胺（DCC)、二異丙基碳二亞胺（DIC)、1-(3_二甲胺基丙基）-3_乙基碳二亞胺 (EDCI)和Ν，Ν'-羰基二咪唑（⑶I)等。我們意外地發(fā)現(xiàn)，以DCC做為反應(yīng)縮合劑，產(chǎn)品純度 方面優(yōu)于其它縮合劑。
[0023] 由于2-羥基-4, 5-二甲氧基苯甲酸在甲醇、乙醇、丙酮、石油醚、Ν，N-二甲基甲酰 胺、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、氯苯、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、二甲苯等多種有機(jī)溶劑中溶解 度低，在反應(yīng)液中形成混懸液，以DCC做縮合劑進(jìn)行縮合反應(yīng)仍存在反應(yīng)時間長，反應(yīng)收率 較低的問題。為解決這一問題，我們又考察了不同的反應(yīng)促進(jìn)劑，包括吡啶、4-二甲氨基吡 陡、4-異丙基吡陡、吡啶鹽酸鹽、吡啶對甲苯磺酸鹽、4-二甲氨基吡啶鹽酸鹽、4-二甲氨基 吡啶對甲苯磺酸鹽、Ν，N-二甲基苯胺、1-羥基苯并三唑等。
[0024] 經(jīng)過大量多次試驗，我們發(fā)現(xiàn)以4-二甲氨基吡啶（DMP)及其鹽做反應(yīng)促進(jìn)劑， 在反應(yīng)時間、反應(yīng)收率、反應(yīng)條件、后處理及產(chǎn)品純度等方面均優(yōu)于其它反應(yīng)促進(jìn)劑。由于 DMP的吡啶氮原子具有很強(qiáng)的親核性，進(jìn)攻酸中親電的羰基碳形成活性中間體，從而有利 于噻唑中氮原子的親核進(jìn)攻，有利于反應(yīng)的進(jìn)行。經(jīng)過大量多次試驗，我們還意外地發(fā)現(xiàn)， 以4-二甲氨基吡啶（DMP)及其鹽做反應(yīng)促進(jìn)劑，可以增加2-羥基-4, 5-二甲氧基苯甲酸 在反應(yīng)溶劑中的溶解性，進(jìn)而使反應(yīng)時間大大縮短。
[0025] 在大量實驗的基礎(chǔ)上，確定本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：一種阿考替胺中間體的一 種改進(jìn)的制備方法，該方法以2-羥基-4, 5-二甲氧基苯甲酸為原料，與2-氨基-1，3-噻 唑-4-羧酸甲酯或2-氨基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，該反應(yīng)以DCC為縮合劑， 在反應(yīng)促進(jìn)劑存在的條件下，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到2-[Ν-(4, 5-二甲氧基-2-羥基 苯甲酰基）氨基]-4-(乙氧羰基）-1，3-噻唑或2- [Ν- (4, 5-二甲氧基-2-羥基苯甲?；?氨基]-4-(甲氧羰基）-1，3-噻唑。
[0026] 反應(yīng)促進(jìn)劑可以選自吡陡、4-二甲氨基吡陡、4-異丙基吡陡、吡啶鹽酸鹽、吡啶對 甲苯磺酸鹽、4-二甲氨基吡啶鹽酸鹽、4-二甲氨基吡啶對甲苯磺酸鹽等；反應(yīng)促進(jìn)劑優(yōu)選 自4-二甲氨基吡啶鹽酸鹽和4-二甲氨基吡啶對甲苯磺酸鹽；反應(yīng)促進(jìn)劑更進(jìn)一步優(yōu)選 4_二甲氨基吡啶對甲苯磺酸鹽。
[0027] 反應(yīng)溶劑可選自甲苯、二甲苯、四氫呋喃、乙腈、氯苯、氯仿等。反應(yīng)溶劑優(yōu)選自甲 苯、二甲苯、四氫呋喃和乙腈。
[0028] 本發(fā)明的通式（I )的制備工藝包括如下步驟：
[0029] (1)向反應(yīng)容器中加入2-羥基-4, 5-二甲氧基苯甲酸及2-氨基-1，3-噻唑-4-羧 酸甲酯或2-氨基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯，反應(yīng)溶劑、DCC及反應(yīng)促進(jìn)劑；
[0030] (2) 2-羥基-4, 5-二甲氧基苯甲酸與DCC的摩爾比為1:1-1. 1 ;
[0031] (3) 2-羥基-4, 5-二甲氧基苯甲酸與反應(yīng)促進(jìn)劑的摩爾比為1:0. 1
[0032] (4)反應(yīng)溶劑可選自甲苯、二甲苯、四氫呋喃、乙腈等。
[0033] (5)反應(yīng)溫度為 20_40°C。
[0034] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點：
[0035] (1)本制備方法采用的各種反應(yīng)原料易得，價格便宜；
[0036] (2)本制備方法反應(yīng)溫度為20_40°C，不需要高溫反應(yīng)，操作安全。
[0037] (3)本制備方法簡化了生產(chǎn)工藝，降低了生產(chǎn)成本。
[0038] 縮寫
[0039] N, Ν'-二環(huán)己基碳二亞胺（DCC)
[0040] 4-二甲氨基吡啶（DMAP)
[0041] 對甲苯磺酸（PTSA)
[0042] 四氫呋喃（THF)
[0043] 4-二甲氨基吡啶鹽酸鹽（DMAP · HCl)
[0044] 4-二甲氨基吡啶對甲苯磺酸鹽（DMAP · PTSA)
【具體實施方式】
[0045] 下面對本發(fā)明的【具體實施方式】作進(jìn)一步詳細(xì)描述。
[0046] 以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。
[0047] 2-[(2-羥基-4, 5-二甲氧基苯甲酰）氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯的制備：
[0048] 實施例1 :
[0049] 將 50mmol (9. 9g)2_ 羥基 _4, 5_ 二甲氧基苯甲酸、50mmol (7. 9g)2_ 氛基-1，3_ 喔 唑-4-羧酸甲酯懸浮于60ml乙腈，在攪拌條件下加入11.3g (55mmol)DCC。攪拌下，室溫 反應(yīng)36小時（TLC法檢測反應(yīng))，原料消耗完畢，向反應(yīng)體系中滴加 I. 3ml冰醋酸。過濾除 去不溶物，濾液濃縮除去乙腈，濃縮液用乙酸乙酯稀釋，稀釋液經(jīng)減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng) 過硅膠色譜純化(二氯甲烷/甲醇洗脫劑比例15/1 )，得到目標(biāo)化合物6. 4g，純度99