一種來那度胺及其中間體的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥物的制備方法，尤其涉及一種來那度胺及其中間體的制 備方法。
【背景技術】
[0002] 來那度胺（Lenalidomide)是美國Celgene制藥公司開發(fā)的新型免疫調節(jié)劑，商品 名為revlimid。該藥用于復發(fā)性及難治性多發(fā)性骨髓瘤和骨髓纖維化疾病的治療，其化學 結構如下所示：
[0003]
[0004] 隨著來那度胺市場占有率的不斷增加，其市場需求增加，促使更多的醫(yī)藥企業(yè)不 斷改進現(xiàn)有生產工藝，降低成本，獲取更大的經濟效益。中國專利CN101665484B公開了一 種來那度胺的合成路線為：
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[0006] 現(xiàn)有的生產工藝在脫除N-Boc保護基時使用酸性物質如鹽酸等，會產生大量難于 處理的廢酸，造成環(huán)境污染。而中國文獻--沸水促進的N-Boc保護基脫除反應和聯(lián)萘酚 骨架的手性磷酸的合成及應用研究（王嘉，南開大學碩士畢業(yè)論文，2011年5月）公開了 采用沸水對不同底物N-Boc保護基進行脫除反應，該文獻表明，不同的反應底物用于沸水 N-Boc保護基脫除時反應的選擇性、收率、反應時間等都存在著較大的區(qū)別。當我們采用來 那度胺的相關中間體進行反應時，取lmmol底物在20ml沸水中反應12h后轉化率很低，僅 有約70%。基于來那度胺的藥學價值及良好的市場前景，尋找一種操作簡便、成本較低、可 控性強的適合工業(yè)化生產來那度胺的方法勢在必行。

【發(fā)明內容】

[0007] 針對現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明擬解決提供一種成本低、收率高、適于工業(yè)化生產的 來那度胺（VIII)及其中間體的制備方法，改進工藝，采用沸水對N-Boc保護基進行脫除反 應，提高了反應的轉化率，降低了污染的排放。
[0008] 本發(fā)明提供了一種來那度胺及其中間體的制備方法，包括以下四步反應，
[0009] (1) N-Boc-谷氨酰胺甲酯（I)在縮合劑和催化劑的存在下進行分子內關環(huán)制得 3-Boc亞氨基哌陡-2,6-二酮（II);
[0010] (2)將步驟（1)得到的化合物（II)進行脫保護反應得到3-(N-Boc-亞氨基）-哌 啶-2,6-二酮（III);
[0011] (3)將步驟⑵得到的化合物（III)與2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯（IV)進行 縮合反應得到3- (7-硝基-3-氧代-1H-異吲哚-2-基）哌啶-2, 6-二酮（V);
[0012] (4)將步驟（3)得到的化合物（V)進行硝基還原反應得到來那度胺（VI);
[0013] 合成路線如下，
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[0015] 其特征是，所述步驟（2)的脫保護反應條件為：在作為溶劑的水中加入氯化鈉， 氯化鈉與水的重量比為〇. 25-0. 28 :1，反應溫度為反應體系在常壓下的沸點至該沸點以下 5°C，化合物（III)與水的重量比為1:150-450。
[0016] 所述步驟（2)，優(yōu)選化合物（II)與水的重量比為1:200-250。
[0017] 所述步驟（1)，所述縮合劑選自⑶I、DCC、DEPBT中的一種或幾種；所述的催化劑是 DMAP(4-二甲氨基吡啶）。
[0018] 所述步驟（3)的反應優(yōu)選將化合物（III)與化合物（IV)在有機溶劑中直接反應， 不加入弱堿，所述化合物（ΠΙ)與化合物（IV)的摩爾比為1:1. 2~1. 4。
[0019]所述步驟（4)，優(yōu)選采用鐵粉/氯化銨進行硝基還原反應，鐵粉和化合物（V)的摩 爾比為60-80:1，鐵粉與氯化銨的摩爾比為15-25:1。反應在乙醇與水的混合溶液中進行， 反應溫度為80-KKTC。
[0020] 所述Boc是指叔丁氧羰基。
[0021] 本發(fā)明提供的來那度胺及其中間體的制備方法，改進了其步驟（2)中N-Boc保護 基脫除反應的方法，意外的發(fā)現(xiàn)了采用氯化鈉水溶液代替純水作為反應溶劑時，可以顯著 的提高反應的速度和收率，使得N-boc在沸水中脫保護反應能夠適用于該步反應，避免了 使用鹽酸等高污染高腐蝕的原料，減少了環(huán)境污染。且我們發(fā)現(xiàn)，氯化鈉與水的比例對反 應的收率也有顯著的影響，當更低或更好的氯化鈉加入量時，反應的收率均較低，僅在本發(fā) 明提供的優(yōu)選比例下，才能有更好的收率。此外，本發(fā)明提供的脫保護方法，既避免了加入 大量的鹽酸等強酸，在進行后續(xù)反應制備化合物（IV)時，亦可以不加入堿即可完成縮合反 應，且適當增加化合物（III)加入量而不加入堿的情況下，步驟（3)的縮合反應收率反而得 到提高，且降低了成本，減少了廢物污染。同時步驟（4)以鐵粉/氯化銨體系代替高壓氫化， 大大降低了反應的危險性及操作成本，更加適于工業(yè)化生產。
【具體實施方式】：
[0022] 下面結合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明，反應路線如下：
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[0024] 實施例1 :3-(N-Boc-亞氨基）_哌啶-2,6-二酮（II)的合成
[0025] N-Boc-谷氨酰胺甲酯（I)260g(lmol)溶于3L無水四氫呋喃，加入CDI(N，N-羰基 二咪唑）300g，DMAP(4-二甲氨基吡啶）10g，加熱回流48小時。旋干四氫呋喃，加入200ml 水，甲基叔丁基醚300ml分兩次萃取，依次用稀酸，飽和碳酸氫鈉，飽和氯化鈉洗滌，無水硫 酸鈉干燥。旋干，得200g白色固體，在乙酸乙酯/石油醚（30/70)中重結晶2-3次，得白色 固體146g，收率64%。
[0026] 實施例2 :3_氨基-哌啶-2,6-二酮（III)的合成
[0027] 向反應瓶中先加入蒸餾水3L、0. 8kg氯化鈉攪拌溶解，然后加入采用實施例1方法 制得的3-N-叔丁氧羰基氨基-2, 6-二氧代哌啶（II) 140g，然后在下加熱至回流4h。冷卻、 靜置過夜后過濾得3-氨基-哌啶-2,6-二酮（III)77g，目標產物（III)的收率為98%，可 直接用于下步反應。
[0028] 對比例2-1，作為實施例2的對比實驗，向反應瓶中先加入蒸餾水3L、然后加入化 合物（II) 140g，然后在下加熱至回流12h。檢測目標產物（III)的收率為70%。
[0029] 對比例2-2,作為實施例2的對比實驗，向反應瓶中先加入蒸餾水3L及氯化鈉 0.9kg，然后加入化合物（II) 140g，然后在下加熱至回流12h。檢測目標產物（III)的收率 為 80%。
[0030] 對比例2-3,作為實施例2的對比實驗，向反應瓶中先加入蒸餾水3L及氯化鈉 1.2kg，然后加入化合物（II) 140g，然后在下加熱至回流12h。檢測目標產物（III)的收率 為 80%。
[0031] 實施例3:化合物（V)的合成
[0032] 將2-氯甲基-3-硝基苯甲酸甲酯（IV)230g(lmol)和化合物（III)173g(l· 35mol) 溶于DMF 2L中。攪拌下加熱回流3h。冷卻至室溫，緩慢倒入50L冰水中，持續(xù)攪拌2h，過 濾，水洗、烘干，得到產物化合物（V) 277. 6g，收率96% (以化合物IV計）。
[0033] 實施例4:來那度胺（VI)的合成
[0034] 將氯化銨150g緩慢加入攪拌均勻的水（0. 5L)和乙醇（2. 5L)溶液中，然后緩慢加 入鐵粉3200g，持續(xù)攪拌加熱到90°C，30min內將化合物（V)277. 6g(0. 96mol)加入體系中， 回流攪拌lh，濃縮，然后加入甲醇2L，過濾，將含有來那度胺（VI)的甲醇溶液，再次濃縮、結 晶，即可得到最終化合物來那度胺（VI) 224g，收率90%，純度大于99%。
[0035] 所述來那度胺的核磁共振檢測數(shù)據(jù)如下：
[0036] 1H NMR (DMS〇-d6) δ 11. 〇 1 (s, 1 Η) . 7. 19 (t, J = 7. 6Hz, 1Η) . 6. 90 (d. J = 7. 3Hz, 1H), 6. 78 (d, J = 7. 8Hz, 1H), 5. 42 (s, 2H). 5. 12 (dd. J = 5.1 and 13. 1Hz, 1H), 4. 17 (dd, J = 17. 0 and 28. 8Hz, 2H), 2. 92-2. 85 (m, 1H). 2. 64-2. 49 (m, 1H). 2. 3 4-2. 27 (m, IH), 2. 06-1. 99 (m, IH)
【主權項】
1. 一種來那度胺及其中間體的制備方法，包括以下四步反應， (1) N-Boc-谷氨酰胺甲酯（I)在縮合劑和催化劑的存在下進行分子內關環(huán)制得3-Boc 亞氨基哌啶-2,6-二酮（II); (2) 將步驟（1)得到的化合物（II)進行脫保護反應得到3-(N-Boc-亞氨基）-哌啶-2， 6_ 二酮（III); (3) 將步驟（2)得到的化合物（III)與2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯（IV)進行縮合 反應得到3- (7-硝基-3-氧代-1H-異吲哚-2-基）哌啶-2, 6-二酮（V); (4) 將步驟（3)得到的化合物（V)進行硝基還原反應得到來那度胺（VI); 合成路線如下，其特征是，所述步驟（2)的脫保護反應條件為：在作為溶劑的水中加入氯化鈉，氯化鈉 與水的重量比為0. 25-0. 28 :1，反應溫度為反應體系在常壓下的沸點至該沸點以下5°C，化 合物（ΠΙ)與水的重量比為1:150-450。2. 如權利要求1所述來那度胺及其中間體的制備方法，其特征是步驟（2)，化合物（II) 與水的重量比為1:200-250。3. 如權利要求1所述來那度胺及其中間體的制備方法，其特征是所述步驟（1)，所述縮 合劑選自⑶I、DCC、DEPBT中的一種或幾種；所述的催化劑是DMAP(4-二甲氨基吡啶）。4. 如權利要求1所述來那度胺及其中間體的制備方法，其特征是所述步驟（3)的反應 將化合物（III)與化合物（IV)在有機溶劑中直接反應，不加入弱堿，所述化合物（III)與 化合物（IV)的摩爾比為1:1. 2~1. 4。5. 如權利要求1所述來那度胺及其中間體的制備方法，其特征是所述步驟（4)，采用鐵 粉/氯化銨進行硝基還原反應，鐵粉和化合物（V)的摩爾比為60-80:1，鐵粉與氯化銨的摩 爾比為15-25:1。反應在乙醇與水的混合溶液中進行，反應溫度為80-100°C。
【專利摘要】一種來那度胺及其中間體的制備方法，包括以下四步反應，(1)N-Boc-谷氨酰胺甲酯(I)在縮合劑和催化劑的存在下進行分子內關環(huán)制得3-Boc亞氨基哌啶-2，6-二酮(II)；(2)將步驟(1)得到的化合物(II)進行脫保護反應得到3-(N-Boc-亞氨基)-哌啶-2，6-二酮(III)；(3)將步驟(2)得到的化合物(III)與2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(IV)進行縮合反應得到3-(7-硝基-3-氧代-1H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(V)；(4)將步驟(3)得到的化合物(V)進行硝基還原反應得到來那度胺(VI)；合成路線如下，
【IPC分類】C07D211/88, C07D401/04
【公開號】CN105440012
【申請?zhí)枴緾N201410387101
【發(fā)明人】田東奎, 何磊
【申請人】天津法莫西醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2016年3月30日
【申請日】2014年8月7日