] 所述的硝酸異山梨酯和堿的摩爾比為：1:0. 1~0. 7。
[0028] 所述的稀酸為0· 2mol/L的鹽酸或0· 2mol/L的硫酸。
[0029] 所述的Pd/C催化劑Pd含量為：10 %。
[0030] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比取得了如下技術(shù)效果：
[0031] (1)加入上述堿的水/乙醇溶液可提高硝酸異山梨酯還原的選擇性，反應(yīng)完全；除 極少量未反應(yīng)硝酸異山梨酯外，反應(yīng)產(chǎn)物中各組分含量最好結(jié)果分別為：2_單硝酸異山梨 酯1.5%、5_單硝酸異山梨酯82. 4%、異山梨醇16. 1%;而現(xiàn)有技術(shù)中，其2-單硝酸異山梨 酯、5-單硝酸異山梨酯、異山梨醇的含量分別為23 %、47 %、30 %。
[0032] (2)氫化還原所用溶劑為混合溶劑，其優(yōu)點(diǎn)：1)混合溶劑能提高堿溶解度，易形成 均相體系，效果更好；2)單硝酸異山梨酯和硝酸異山梨酯都有爆炸危險(xiǎn)，反應(yīng)完全蒸除溶 劑過程中，有水保護(hù)二者可降低其爆炸的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)。
[0033] (3)產(chǎn)品收率可高達(dá)81.55% ;且產(chǎn)品不用通過柱層析、成鹽等方式除去少量的 2_單硝酸異山梨酯，一次精制既得合格品。
[0034] (4)鈀碳可以回收套用多次，乙醇、乙酸乙酯可重復(fù)利用，降低了生產(chǎn)成本，適合工 業(yè)化生產(chǎn)。
[0035] (5)過度還原生成的異山梨醇在萃取后水相中，可以通過減壓蒸餾方式得到，用于 合成5-單硝酸異山梨酯等。
【具體實(shí)施方式】
[0036] 現(xiàn)通過以下實(shí)施例來進(jìn)一步描述本發(fā)明的有益效果，這些實(shí)施例僅用于例證的目 的，不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員對本發(fā)明所做的顯而易見的改進(jìn)和修飾 也在本發(fā)明保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0037] 實(shí)施例1
[0038] 將12. 14g(0. 12mol)三乙胺溶解于1350mL乙醇和150mL純化水的混合液中，將 其加入高壓氫化釜中，攪拌lOmin，再將100.00g(0.42mol)硝酸異山梨酯和1.50gl0% Pd/C加入高壓氫化釜中，降溫?cái)嚢?，待溫度降?°C左右，維持氫氣壓力0. 3MPa，持續(xù)反應(yīng) 12h，所得反應(yīng)液濾除鈀碳，濾液減壓蒸除乙醇；對反應(yīng)濃縮液中的產(chǎn)物進(jìn)行定量檢測分析 (除極少量未反應(yīng)的硝酸異山梨酯外）得：2_單硝酸異山梨酯1. 5%、5_單硝酸異山梨酯 82. 4%、異山梨醇16. 1%。
[0039] 最后，濃縮液用乙酸乙酯萃取，萃取液用0. 2mol/L的鹽酸洗絳2-3次，再用水洗絳 至中性，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除乙酸乙酯，得5-單硝酸異山梨酯晶體66. 00g，液相檢 測5-單硝酸異山梨酯純度為98. 51%，收率81. 55%。
[0040] 實(shí)施例2
[0041] 將4. 25g(0. 04mol)三乙胺溶解于900mL乙醇和IOOmL純化水的混合溶液中，將其 加入高壓氫化釜中，攪拌lOmin，再將100. 00g(0. 42mol)硝酸異山梨酯和I. 50gl0% Pd/C 加入高壓氫化釜中，降溫?cái)嚢?，待溫度降至〇°C左右，維持氫氣壓力0. 3MPa，持續(xù)反應(yīng)12h， 所得反應(yīng)液濾除鈀碳，濾液減壓蒸除乙醇，剩余濃縮液用乙酸乙酯萃取，萃取液用0. 2mol/L 的鹽酸洗滌2-3次，再用水洗滌至中性，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除乙酸乙酯，得5-單硝 酸異山梨酯晶體44. 00g，液相檢測5-單硝酸異山梨酯純度為97. 40%，收率54. 37%。
[0042] 實(shí)施例3
[0043] 將12. 14g(0. 12mol)三乙胺溶解于1350mL乙醇和150mL純化水的混合液中，將 其加入高壓氫化釜中，攪拌l〇min，再將100. 00g(0. 42mol)硝酸異山梨酯和2. 00gl0% Pd/ C加入高壓氫化釜中，降溫?cái)嚢?，待溫度降?°C左右，維持氫氣壓力1.0 MPa，持續(xù)反應(yīng)9h， 所得反應(yīng)液濾除鈀碳，濾液減壓蒸除乙醇，剩余濃縮液用乙酸乙酯萃取，萃取液用0. 2mol/L 的鹽酸洗滌2-3次，再用水洗滌至中性，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除乙酸乙酯，得5-單硝 酸異山梨酯晶體56. 70g，液相檢測5-單硝酸異山梨酯純度為98. 40%，收率70. 06%。
[0044] 實(shí)施例4
[0045] 將12. 14g(0. 12mol)三乙胺溶解于800mL乙醇和200mL純化水的混合液中，將其 加入高壓氫化釜中，攪拌lOmin，再將100. 00g(0. 42mol)硝酸異山梨酯和0. 50gl0% Pd/C 加入高壓氫化釜中，降溫?cái)嚢瑁郎囟冉抵?°C左右，維持氫氣壓力0. 2MPa，持續(xù)反應(yīng)12h， 所得反應(yīng)液濾除鈀碳，濾液減壓蒸除乙醇，剩余濃縮液用乙酸乙酯萃取，萃取液用0. 2mol/L 的鹽酸洗滌2-3次，再用水洗滌至中性，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除乙酸乙酯，得5-單硝 酸異山梨酯晶體52. 00g，液相檢測5-單硝酸異山梨酯純度為98. 21%，收率64. 25%。
[0046] 實(shí)施例5
[0047] 以相同摩爾量的二乙胺替換實(shí)例1中的三乙胺，得5-單硝酸異山梨酯晶體 63. 22g，液相檢測5-單硝酸異山梨酯純度為98. 02 %，收率78. 11 %。
[0048] 實(shí)施例6
[0049] 將22. 94g(0. 29mol)吡啶溶解于1350mL乙醇和150mL純化水的混合液中，將其 加入高壓氫化釜中，攪拌lOmin，再將100. 00g(0. 42mol)硝酸異山梨酯和I. 50gl0% Pd/C 加入高壓氫化釜中，降溫?cái)嚢?，待溫度降至_5°C左右，維持氫氣壓力0. 2MPa，持續(xù)反應(yīng)13h， 所得反應(yīng)液濾除鈀碳，濾液減壓蒸除乙醇，剩余濃縮液用乙酸乙酯萃取，萃取液用0. 2mol/L 的鹽酸洗滌2-3次，再用水洗滌至中性，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除乙酸乙酯，得5-單硝 酸異山梨酯晶體63. 00g，液相檢測5-單硝酸異山梨酯純度為98. 10%，收率77. 84%。
[0050] 實(shí)施例7
[0051] 將3. 32g(0. 04mol)吡啶溶解于700mL乙醇和300mL純化水的混合液中，將其加入 高壓氫化釜中，攪拌l〇min，再將100. 00g(0. 42mol)硝酸異山梨酯和0. 50gl0% Pd/C加入 高壓氫化釜中，降溫?cái)嚢?，待溫度降至_5°C左右，維持氫氣壓力0. 2MPa，持續(xù)反應(yīng)15h，所得 反應(yīng)液濾除鈀碳，濾液減壓蒸除乙醇，剩余濃縮液用乙酸乙酯萃取，萃取液用0. 2mol/L的 鹽酸洗滌2-3次，再用水洗滌至中性，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除乙酸乙酯，得5-單硝酸 異山梨酯晶體41. 00g，液相檢測5-單硝酸異山梨酯純度為97. 51 %，收率50. 66%。
[0052] 實(shí)施例8
[0053] 以相同摩爾量的丙胺替換實(shí)例6中的吡啶，得5-單硝酸異山梨酯晶體62. 10g，液 相檢測5-單硝酸異山梨酯純度為97. 90%，收率76. 73%。
[0054] 對比實(shí)施例1
[0055] 將 100. 00g(0. 42mol)硝酸異山梨酯，700mL 乙醇、300mL 純化水、0· 75gl0% Pd/C 加入高壓氫化釜中，降溫?cái)嚢瑁郎囟冉抵俩枴鉉左右，維持氫氣壓力0. 8MPa，持續(xù)反應(yīng)16h， 所得反應(yīng)液濾除鈀碳，濾液減壓蒸除乙醇，剩余濃縮液用乙酸乙酯萃取，萃取液用無水硫酸 鎂干燥，減壓蒸除乙酸乙酯，得5-單硝酸異山梨酯晶體36. 00g，液相檢測5-單硝酸異山梨 酯純度為70. 65 %，收率44. 48 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種5-單硝酸異山梨酯的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟： 以硝酸異山梨酯為原料，在混合溶劑中，以Pd/C為催化劑，選擇性氫化還原2-位硝基， 反應(yīng)完畢，過濾，濾液蒸除乙醇，剩余濃縮液用乙酸乙酯萃取，萃取液用稀酸洗滌，再用水洗 滌至中性，用無水硫酸鎂干燥，濾除干燥劑，蒸除乙酸乙酯，得高純度的5-單硝酸異山梨 酯，反應(yīng)式如下：所述的混合溶劑為吡啶、二乙胺、三乙胺、丙胺、異丙胺、氨水、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫 鈉、碳酸氫鉀十種堿中的一種或多種的水/乙醇體系的溶液。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的水和乙醇的體積比為：1:1~ 9〇3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的硝酸異山梨酯的質(zhì)量與水/乙 醇體系的體積比為：1:3~30, g/ml。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的H2壓力范圍為：0. 2~4MPa。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的反應(yīng)溫度為：_10°C~20°C。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的硝酸異山梨酯和Pd/C的質(zhì)量 比為：1:0. 005 ~0· 09。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的硝酸異山梨酯和堿的摩爾比 為：1:0. 1 ~0· 7〇8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的稀酸為0. 2mol/L的鹽酸或 0. 2mol/L的硫酸。9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任一所述的制備方法，其特征在于，所述的Pd/C催化劑Pd含量 為：10% 〇
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種5-單硝酸異山梨酯的合成方法。所述方法包括步驟：以硝酸異山梨酯為原料，在特定的混合溶劑中，以Pd/C為催化劑，選擇性氫化還原2-位硝基，反應(yīng)完畢，過濾，濾液蒸除乙醇，剩余濃縮液用乙酸乙酯萃取，萃取液用稀酸洗滌，再用水洗滌至中性，用無水硫酸鎂干燥，濾除干燥劑，蒸除乙酸乙酯，得高純度的5-單硝酸異山梨酯。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所述合成方法簡單，易操作，雜質(zhì)易除，收率與純度較高，Pd/C和溶劑能回收套用降低了成本，過度還原生成的異山梨醇可回收利用，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D493/04
【公開號】CN104892623
【申請?zhí)枴緾N201510319684
【發(fā)明人】張貴民, 陳成富, 祝士國
【申請人】山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年9月9日
【申請日】2015年6月11日