黃酮乙酸類衍生物、其藥物組合物、其制備方法及用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，涉及一種黃酮乙酸類衍生物、其藥物組合物、其制備方 法及用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤需要依靠功能性的血管網(wǎng)絡(luò)為其提供氧氣、養(yǎng)料并及時清除代謝產(chǎn)物。除了 可以通過與宿主血管整合而獲得部分血管，腫瘤還必須通過形成新生血管網(wǎng)構(gòu)建自己的血 管系統(tǒng)才能持續(xù)地生長和發(fā)展。如果沒有血管系統(tǒng)提供氧氣和養(yǎng)料，實體瘤的增長不會超 過1mm 3。鑒于其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要作用，腫瘤血管已成為抗腫瘤治療的一個重要靶 點。
[0003] 腫瘤血管破壞劑是可以快速并有選擇性地破壞腫瘤血管的藥物。它利用腫瘤血管 和正常組織血管存在的差別選擇性地破壞腫瘤血管，或借助能夠特異結(jié)合腫瘤血管的配體 將毒素、凝血誘導(dǎo)劑、凋亡誘導(dǎo)分子等運送到腫瘤血管，從而快速而有選擇性地損壞或堵 塞已構(gòu)建完成的腫瘤血管。對于治療血管已形成腫瘤，腫瘤血管破壞劑有顯著的療效。小 分子腫瘤血管破壞劑可以快速，廣泛地破壞已經(jīng)形成的腫瘤血管，成為了研宄的熱點。目 前已被普遍研宄的腫瘤血管破壞劑包括秋水仙素、考布他汀A-4P、黃酮乙酸類等等，已應(yīng) 用于非小細胞肺癌、乳腺癌等實體瘤的治療（Disrupting Tumour Blood Vessels，Nature Reviews, June 2005 Volume 5 :423-435)〇
[0004] 黃酮類腫瘤血管破壞劑是小分子腫瘤血管破壞劑的一種，目前普遍認為它是通過 直接破壞腫瘤血管內(nèi)皮細胞和促進腫瘤組織細胞釋放腫瘤壞死因子a(TNF-a)等間接發(fā) 揮破壞腫瘤血管的作用。黃酮乙酸（FAA)是最早被發(fā)現(xiàn)的黃酮類腫瘤血管破壞劑，它通過 誘導(dǎo)腫瘤細胞產(chǎn)生TNF-a，顯著升高腫瘤微環(huán)境中的TNF-a的濃度，使腫瘤局部的血管內(nèi) 皮細胞發(fā)生凋亡發(fā)揮作用，并且還能夠避免TNF-a的全身毒性反應(yīng)。但是FAA僅在小鼠腫 瘤模型中有效，在臨床試驗中并沒有抗癌作用。
[0005] 5, 6-二甲基咕噸酮-4-乙酸（DMXAA)是具有較高活性的FAA衍生物，活性強于 FAA (研宄發(fā)現(xiàn)FAA只在動物水平有效），但是研宄表明其僅有輕微的劑量可逆毒性。此外， 在III期臨床試驗中DMXAA未能顯著延長患者的存活時間。
[0006]目前尚需要開發(fā)新的抗腫瘤化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明人經(jīng)過深入的研宄和創(chuàng)造性的勞動，得到了一種新的黃酮乙酸類衍生物。 本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，該類化合物是有效的腫瘤血管破壞劑，具有較強的誘導(dǎo)腫瘤細胞產(chǎn) 生TNF-a作用，以及對雞胚絨毛尿囊膜當(dāng)中血管的破壞作用，可以用于制備抗腫瘤藥物。 由此提供了下述發(fā)明：
[0008] 本發(fā)明的一個方面涉及式I所示的化合物，或其可藥用鹽或酯，
[0009]
[0010] 其中：
[0011] R1選自
[0012] 當(dāng)母環(huán)上的乙酸基團位于札位置時，R:不存在；
[0013]馬選自苯基、一個或多個（例如2、3、4或5個）羥基取代的苯基，以及選自如下的 基團：
之外的上述其它取代基，R2與母環(huán)的連接位置為R2中的苯環(huán)上的未被取代的任意位點； [0015] R3選自H、-〇H。
[0016] 本發(fā)明的另一方面涉及式II所示的化合物，或其可藥用鹽或酯，
[0017]
[0018] 其中：
[0019] R1選自H、C1-C6烷基；
[0020] 當(dāng)母環(huán)上的乙酸基團位于札位置時，R:不存在；
[0021]馬選自苯基、一個或多個（例如2、3、4或5個）羥基取代的苯基，以及選自如下的 基團：
之外的上述其它取代基，R2與母環(huán)的連接位置為R2中的苯環(huán)上的未被取代的任意位點；
[0023] R3選自H、-OH;
[0024] " "表示單鍵或雙鍵。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明任一項所述的式I或式II化合物，或其可藥用鹽，其中，
[0026] R1獨立地選自HX1-C3烷基；具體地，所述C 1-C3烷基為甲基、乙基、丙基或異丙基； 優(yōu)選地，1^獨立地為H或甲基。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明任一項所述的式I或式II化合物，或其可藥用鹽，其中，
其中虛線表示R2與母環(huán)的連接位置。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明任一項所述的式I或式II化合物，或其可藥用鹽，其中，優(yōu)選地，所述 式I或式II化合物不包括以下4個化合物：
[0031] 根據(jù)本發(fā)明任一項所述的式I或式II化合物，其中，所述酯為母環(huán)上的乙酸基團 形成的酯；具體地，為所述乙酸基團與C1-C6飽和一元醇（烷醇）形成的酯；具體地，所述 C1+ C6飽和一元醇為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、戊醇或己醇。
[0032] 本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的酯亦是有效的腫瘤血管破壞劑，具有較強的誘導(dǎo)腫瘤 細胞產(chǎn)生TNF-a作用，以及對雞胚絨毛尿囊膜當(dāng)中血管的破壞作用，可以用于制備抗腫瘤 藥物。
[0033] 所述的式I或式II化合物，或其可藥用鹽或醋，其中，所述式I或式II化合物選 自下面的表1 :
[0034] 表1 :本發(fā)明的部分化合物
[0035]





[0055] 根據(jù)本發(fā)明的詳細教導(dǎo)以及已有的合成化學(xué)知識，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地合 成本發(fā)明的式I化合物。
[0056] 本發(fā)明的再一方面涉及本發(fā)明中任一項所述的式II化合物的制備方法，其包括 本發(fā)明中任一項所述的制備式I化合物的方法，并且還包括：
[0057] (4)由式I化合物制得式II化合物；具體地包括下述步驟：
[0058] 由式I化合物經(jīng)DMSCVI2/微波條件下反應(yīng)得到黃酮類化合物（例如參考實施例 17);在TFA/微波條件下反應(yīng)得到黃酮烷類化合物（例如參考實施例35);在雙氧水/NaOH 條件下反應(yīng)得到式II化合物（例如參考實施例53)。
[0059] 在一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備通式I、式II所示的化合物的制備方法。具體 地說，本發(fā)明提供了制備通式I、式II所示的化合物的方法，包括以下步驟：
[0060] I) A片段的合成
[0062] 如反應(yīng)路線，以鄰羥基苯乙酮起始原料，將其與多聚甲醛和濃鹽酸反應(yīng)得到2-羥 基-3-氯甲基-苯乙酮以及2-羥基-5-氯甲基-苯乙酮，將2-羥基-3-氯甲基-苯乙酮 溶于甲苯中，在四丁基溴化銨存在下與氰化鈉反應(yīng)得到2-羥基-3-氰基-苯乙酮，將其與 濃硫酸反應(yīng)得到A 1片段2-(3-乙酰基-2-羥苯基）乙酸，同樣方法得到A 2片段2-(3-乙酰 基-4-羥苯基）乙酸。
[0063] 以2-羥基-5-甲基-苯乙酮為原料，操作方法同上，得到A3片段2- (3-乙酰 基-2-羥基-5-甲苯基）乙酸。
[0064] 2) B片段的合成
[0066] 如反應(yīng)路線，B2片段與溴代異戊烯在碳酸鉀水溶液中反應(yīng)，得到B 3片段；以丙酮 為溶劑，B3片段與甲氧基甲基氯反應(yīng)，得到B 4片段；以甲苯為溶劑，B 4片段分別與2, 3-二 氯-5, 6-二氰基-對苯二醌、對甲苯磺酸反應(yīng)，分別得到B5片段、B 6片段。
[0067] c)以乙醇為溶劑，在60%氫氧化鉀水溶液的作用下，A1片段、A2片段、八 3片段分別 與B1片段、B 2片段、B 3片段、B 4片段、B 5片段、B 6片段反應(yīng)得到式I化合物，式I化合物通過 相應(yīng)的反應(yīng)得到式II化合物。
[0068] 關(guān)于制備通式I、II化合物更詳盡的資料還可見實施例。
[0069] 本發(fā)明的再一方面涉及一種藥物組合物，其包含本發(fā)明中任一項所述的式I或式 II化合物或其可藥用鹽，以及任選的藥學(xué)上可接受的輔料；可選地，其還包含脂多糖。
[0070] 術(shù)語"組合物"意指包括包含指定量的各指定成分的產(chǎn)品，以及直接或間接從指定 量的各指定成分的組合產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。
[0071] 通常本發(fā)明藥物組合物含有0. 1 - 90重量％的本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可 接受的鹽。藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備。用于此目的時，如果需要，可將本發(fā) 明化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種固體或液體藥物賦形劑和/或輔劑結(jié) 合，制成可作為人用的適當(dāng)?shù)氖┯眯问交騽┝啃问健?br>[0072] 本發(fā)明的化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸 道或非腸道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮膚、腹膜或直腸等。給藥劑型例如片劑、 膠囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、脂質(zhì)體、透皮劑、口含片、栓 劑、凍干粉針劑等?？梢允瞧胀ㄖ苿?、緩釋制劑、控釋制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。為了將單 位給藥劑型制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種載體。關(guān)于載體的例子是，例如稀釋 劑與吸收劑，如淀粉、糊精、硫酸媽、乳糖、甘露醇、鹿糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、碳酸媽、白陶 土、微晶纖維素、硅酸鋁等；濕潤劑與粘合劑，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉漿、糊 精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、紫膠、甲基纖維素、磷酸 鉀、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解劑，例如干燥淀粉、海藻酸鹽、瓊脂粉、褐藻淀粉、碳酸氫鈉與枸 櫞酸、碳酸鈣、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素等； 崩解抑制劑，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氫化油等；吸收促進劑，例如季銨鹽、十二 烷基硫酸鈉等；潤滑劑，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸鹽、硼酸、液體石蠟、聚乙 二醇等。還可以將片劑進一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙 層片和多層片。為了將給藥單元制成丸劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種載體。關(guān)于載 體的例子是，例如稀釋劑與吸收劑，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氫化植物油、聚乙烯吡咯 烷酮、Gelucire、高嶺土、滑石粉等；粘合劑如阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、乙醇、蜂蜜、液糖、米 糊或面糊等；崩解劑，如瓊脂粉、干燥淀粉、海藻酸鹽、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素、乙基纖 維素等。為了將給藥單元制成栓劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種載體。關(guān)于載體的例 子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高級醇、高級醇的酯、明膠、半合成甘油酯等。為了將 給藥單元制成膠囊，將有效成分化合物或其可藥用鹽與上述的各種載體混合，并將由此得 到的混合物置于硬的明明膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分化合物或其可藥用鹽制成微囊 劑，混懸于水性介質(zhì)中形成混懸劑，亦可裝入硬膠囊中或制成注射劑應(yīng)用。為了將給藥單元 制成注射用制劑，如溶液劑、乳劑、凍干粉針劑和混懸劑，可以使用本領(lǐng)域常用的所有稀釋 劑，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的異硬脂醇、多氧化的異硬脂醇、聚氧 乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，為了制備等滲注射液，可以向注射用制劑中添加適量的氯化 鈉、葡萄糖或甘油，此外，還可以添加常規(guī)的助溶劑、緩沖劑、PH調(diào)節(jié)劑等。
[0073] 此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑、甜味劑或 其它材料。
[0074] 本發(fā)明的化合物，或其可藥用鹽的給藥劑量取決于許多因素，例如所要預(yù)防或治 療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，患者或動物的性別、年齡、體重及個體反應(yīng)，所用的具體化合物， 給藥途徑及給藥次數(shù)等。上述劑量可以單一劑量形式或分成幾個，例如二、三或四個劑量形 式給藥。
[0075] 可改變本發(fā)明藥物組合物中各活性成分的實際劑量水平，以便所得的活性化合物 量能有效針對具體患者、組合物和給藥方式得到所需的治療反應(yīng)。劑量水平須根據(jù)具體化 合物的活性、給藥途徑、所治療病況的嚴(yán)重程度以及待治療患者的病況和既往病史來選定。 但是，本領(lǐng)域的做法是，化合物的劑量從低于為得到所需治療效果而要求的水平開始，逐漸 增加劑量，直到得到所需的效果。
[0076] 本發(fā)明的再一方面涉及中任一項所述的式I或式II化合物或其可藥用鹽或者本 發(fā)明的藥物組合物在制備如下任一項所述的藥物中的用途：
[0077] 1)調(diào)節(jié)例如上調(diào)腫瘤壞死因子a水平的藥物；
[0078] 2)誘導(dǎo)腫瘤細胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子a的藥物'
[0079] 3)破壞腫瘤血管或者抑制腫瘤血管形成的藥物；
[0080] 4)抑制腫瘤細胞或者血管內(nèi)皮細胞的藥物；以及
[0081] 5)治療和/或預(yù)防和/或輔助治療腫瘤的藥物中的用途；