放射性金屬元素標記的小分子環(huán)肽、組合物及其應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥學領域，具體涉及一種放射性金屬元素標記的小分子環(huán)肽、含有 該小分子環(huán)肽的組合物及該小分子環(huán)肽作為腫瘤顯像劑的應用。
【背景技術】
[0002] 腫瘤的侵襲轉移嚴重影響患者的預后，如何進行早期診斷是臨床亟待解決的關鍵 問題。
[0003] 基質金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinases, MMPs)是一組含Zn+的、參與細胞 外基質（extra-cellularmatrix，ECM)降解的最重要的一類蛋白酶。由于MMPs能夠對基底 膜和細胞外基質進行分解，造成腫瘤的侵襲和轉移，并且，MMPs還可以調節(jié)腫瘤微環(huán)境中的 許多組分，進而促進腫瘤的發(fā)生和發(fā)展 [1]，因此，以MMPs為靶點制備分子探針進行診斷是 目前研究中的熱點。
[0004] 明膠酶(MMP-2、9)是MMPs家族中重要的亞型，大量研究發(fā)現，其在卵巢癌、前列腺 癌、乳癌、結腸癌及腎癌等多種腫瘤中均有高表達 [2]。
[0005] 在MMPs腫瘤核素顯像方面，最初，Watkins[3]用99mTc標記MTl-MMP底物，發(fā)現標 記后的底物在乳癌腫瘤細胞中有較多聚集。其后，一些學者通過標記抗體進行MMPs靶向性 研究，如Temma [4]用99mTc標記的MTl-MMP抗體對乳癌動物模型進行研究。但抗體具有分 子量大,血液廓清慢的缺點。
[0006] 由于MMPs抑制劑分子量小，特異性好，越來越多地被用作核素的標記物。但目前 核素標記的MMPs抑制劑存在體內穩(wěn)定性差、合成過程繁瑣、活體動物腫瘤顯像受限等不 足。如 68Ga_marimastat[5]的放化合成過程繁瑣，特別是由于Marimastat對MMPs廣譜抑 制，不能反映特定MMPs亞型(如明膠酶MMP2、9)的表達。CTT雖是MMP2、9抑制劑， 125I-CTT、 64Cu-DOTA-CTT和111In-DTPA-CTT的腫瘤親合力及穩(wěn)定性差[6'。
[0007] 小分子環(huán)肽類化合物因其靶向性好、體內穩(wěn)定性佳，作為特異性的明膠酶抑制劑 吸引了眾多醫(yī)藥研究人員的注意。目前有研究報道 [3,4]采用Cy5. 5對環(huán)肽c(KAHWGFTLD) NH2進行標記，并采用標記物對多種活體腫瘤模型進行光學成像，但該標記物的熒光成像距 離短，組織穿透性差，靈敏度不高，難以對深部組織定位表達，只能作為簡單的動物模型進 行基礎研究，缺乏臨床應用前景。
[0008] [I]. SchererRLj McintyreJOj MatrisianLM. CancerMetastasisRevj 2008, 27(4) :6 79-690.
[0009] [2]. KarakiulakisGj PapanikolaouCj JankovicSMetal. InvasionMetastasisj 199 7, 17:158 - 168.
[0010] [3]· WangW，ShaoR，WuQ，KeS，McMurrayJ，LangFFJr，Charnsangavej C，GelovaniJG，LiC. MolImagingBiol. 2009Nov-Dec;11(6):424-33.
[0011] [4]. LeeCMj JangDj CheongSJj JeongMHj KimEMj KimDWj LimSTj Sohn MHj JeongHJ. In tJCancer. 20120ctl5;131 (8):1846-53.
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【發(fā)明內容】

[0016] 本發(fā)明的目的是提供一種放射性金屬元素標記的小分子環(huán)肽、含有該放射性金屬 元素標記的小分子環(huán)肽的組合物以及該放射性金屬元素標記的小分子環(huán)肽作為腫瘤顯像 劑的應用，以解決上述問題。
[0017] 為了實現上述目的，本發(fā)明所采用的技術方案是：
[0018] 一種放射性金屬元素標記的小分子環(huán)肽，其特征在于，為式（I)所示的化合物：
[0019] C(X1HWGFTLx2)-Y-Z (I)
[0020] 其中，C (X1HWGFTLx2)為8-10個氨基酸的結合所形成的環(huán)肽，X1和X 2均為至少一 個氨基酸基團；Y為螯合配體；Z為68Ga,與Y螯合，其中，環(huán)肽上含有游離氨基，游離氨基與 Y配合。
[0021] 另外，本發(fā)明所涉及的放射性金屬元素標記的小分子環(huán)肽還可以具有這樣的特 征：其中，C(X1HWGftlx 2)為 c (Kahwgftld)Nh2，即為 C6,其結構為：
[0022]
[0023] 即為 C6。
[0024] 另外，本發(fā)明所涉及的放射性金屬元素標記的小分子環(huán)肽還可以具有這樣的特 征：其中，Y為1，4, 7-三氮環(huán)壬烷-1,4, 7-三乙酸（ΝΟΤΑ)或1，4, 7, 10-四氮雜環(huán)十二 烷-1，4, 7, 10-四羧酸（DOTA)。
[0025] 并且，本發(fā)明還提供了一種組合物，其特征在于，包括上述放射性金屬元素標記的 小分子環(huán)肽以及醫(yī)學上可接受的載體。
[0026] 并且，本發(fā)明還提供了上述放射性金屬元素標記的小分子環(huán)肽作為腫瘤顯像劑的 應用。
[0027] 發(fā)明的作用與效果
[0028] 本發(fā)明提供的c (X1HWGFTLx2) -Υ-Ζ，分子量小，血液廓清快，活體成像時攝取量高， 組織穿透性好，靈敏度高，放化合成過程簡單，具有較好的臨床應用前景，能夠為醫(yī)藥工作 者的后續(xù)研究或疾病的診斷提供了較好的依據。
[0029] 由于c (X1HWGFTLx2)能夠特異性的作用于ΜΜΡ-2,從而使放射性金屬元素標記的小 分子環(huán)肽能夠靶向的到達腫瘤細胞，并作為腫瘤細胞的顯像劑對腫瘤細胞進行顯像。
[0030] 另外，由于具有正電子元素68Ga,因此能夠用正電子發(fā)射斷層攝影法（PET)對放射 性金屬元素標記的小分子環(huán)肽在生物體內的分布情況進行掃描成像，不僅靈敏度高，結果 準確，也可以無創(chuàng)、動態(tài)地檢測。并且，能夠對深部組織進行定位表達，顯像輪廓清晰。
[0031] 另外，由于具有螯合配體Y，使得C (X1HWGFTLx2) -Y-Z的熱力學和動力學穩(wěn)定性高， 在體內可保持完整，能夠更好的顯像。
【附圖說明】
[0032] 圖1是本發(fā)明所涉及的放射性金屬元素標記的小分子環(huán)肽在實施例中的HPLC 圖；
[0033] 圖2是實施例中放射性金屬元素標記的小分子環(huán)肽在荷SK0V-3人卵巢癌裸鼠體 內的microPET顯像圖；
[0034] 圖3是實施例中放射性金屬元素標記的小分子環(huán)肽在荷PC-3人前列腺癌裸鼠體 內的microPET顯像圖；
[0035] 圖4是實施例中放射性金屬元素標記的小分子環(huán)肽在荷MDA-MB231人乳腺癌裸鼠 體內的microPET顯像圖；
[0036] 圖5是本發(fā)明所涉及的放射性金屬元素標記的小分子環(huán)肽在實施例中的SK0V-3 卵巢癌的免疫組化染色圖；
[0037] 圖6是本發(fā)明所涉及的放射性金屬元素標記的小分子環(huán)肽在實施例中的PC-3人 前列腺癌的免疫組化染色圖；以及
[0038] 圖7是本發(fā)明所涉及的放射性金屬元素標記的小分子環(huán)肽在實施例中的 MDA-MB231人乳腺癌的免疫組化染色圖。
【具體實施方式】
[0039] 以下結合附圖，對本發(fā)明所涉及的放射性金屬元素標記的小分子環(huán)肽、含有該小 分子環(huán)肽的組合物及應用做詳細描述。
[0040] 〈實施例〉
[0041] 選取c(Kahwgftld)Nh2 (即C6)作為小分子環(huán)肽，ν?τα為螯合配體，68Ga作為放射 性金屬元素進行標記。
[0042] I. C(KAHWGFTLD)NH2-NOTA-68Ga (C6-N0TA-68Ga)的制備
[0043] 步驟一：向c (KAHWGFTLD) NH2-NOTA (C6-N0T