br>[0063] I)N-(4-羥基芐基）氨基甲酸甲酯
[0064] 于室溫（25°C，下同）將4-羥基芐胺（15g)和碳酸氫鈉（15g)加入到二氯甲烷 (90ml)中攪拌，在-25°C到0°C用1小時(shí)將氯甲酸甲酯（13. 8g)滴加到懸浮液中。添加結(jié)束 后，將該混合物在_25°C下攪拌2小時(shí)，用TLC檢測(cè)起始原料剩余。反應(yīng)完成后，進(jìn)行抽濾以 除去過量鈉鹽。用二氯甲烷（50ml X 2)洗滌濾餅。濾液用5 %稀鹽酸（36ml X 2)洗滌，再用 水（75ml X 2)洗滌，分層后棄去水層，有機(jī)層干燥。40°C減壓回收溶劑，得到紅色液體，50°C 真空干燥 3h，得到紅色油狀液體 23. 3g，收率：81% ,ESI-MS m/z:182[M+H]+，204[M+Na] +
[0065] 2) N- (4-異丁氧基芐基）氨基甲酸甲酯
[0066] 于室溫（25°C )將N-(4_羥基芐基）氨基甲酸甲酯（12g)溶解在二甲基乙酰胺 (24ml)中，然后在<30°C分批加入無水碳酸鉀（llg)，并將該懸浮液加熱到50°C到55°C。于 55°C用2小時(shí)將溴代異丁烷（12g)滴加到懸浮液中。添加結(jié)束后，將該混合物在55°C攪拌 24小時(shí)，通過TLC檢測(cè)剩余原料。反應(yīng)完成后，將懸浮液冷卻到20°C到30°C，進(jìn)行抽濾以除 去過量鉀鹽，用二氯甲烷（50ml X 2)洗滌濾餅。減壓回收溶劑。殘余液用二氯甲烷（150ml) 稀釋，用5% NaOH(30ml X2)洗滌二氯甲烷溶液，然后水（50ml X2)洗滌，水層棄去，二氯 甲烷溶液在50°C下減壓回收，得到的黃色液體在50°C真空干燥3小時(shí)，得到黃色油狀液體 (12. 4g)，收率：77.8% ,ESI-MS m/z: 238 [M+H]+，260 [M+Na] +
[0067] 3) 4-異丁氧基芐胺
[0068] 于40°C到45°C將氫氧化鉀（13g)溶解在乙醇（40ml)中，然后加入N-(4-異丁氧 基芐基）氨基甲酸甲酯（Hg)固體，將溶液加熱至78°C攪拌2小時(shí)，用TLC檢測(cè)原料剩余。 反應(yīng)完成后，50°C減壓回收乙醇，將二氯甲烷（60ml)加入到殘余物中，室溫?cái)嚢?0分鐘， 過濾不溶物，水洗（30ml*2)分層，于30°C減壓濃縮溶劑，得到油狀氨基堿8. 8g，收率83%， ESI-MS m/z: 180 [M+H]+, 202 [M+Na]+
[0069] 4) N- (4-異丁氧基芐基）氨基甲酸苯酯
[0070] 于室溫將脫去保護(hù)基的4-異丁氧基芐胺（Sg)油狀液體溶解二氧六環(huán)（24ml)中， 然后添加無水碳酸鈉（8g)，將懸浮液冷卻至(TC到10°C，并在(TC到10°C用1小時(shí)將氯甲酸 苯酯（8. 4g)滴加到該懸浮液中。添加結(jié)束后，將該混合物移至20°C到25°C下攪拌1小時(shí)， 再加熱至60°C攪拌1小時(shí)，通過TLC檢測(cè)原料剩余。反應(yīng)結(jié)束后，過濾除掉無機(jī)鹽，以二氧 六環(huán)（20ml*2)洗滌濾餅，濾液用10%HCl(20ml*2)洗滌，分層得到有機(jī)層用水（20ml*2)洗 滌，經(jīng)干燥后，60°C減壓回收溶劑，得到白色固體（23g)粗品，加入甲醇（30ml)加熱至回流 約0. 5小時(shí)至固體全部溶解。用約1小時(shí)將該溶液冷卻至KTC并靜置5小時(shí)。將產(chǎn)物過 濾，并以冷甲醇（l〇ml*2)洗滌濾餅。于60°C真空干燥2小時(shí)，得到IOg白色固體純品，收率 75%，mp:99. 1 ~99.4°C ;ESI-MS m/z:300[M+H]+，322[M+Na] +
[0071] 5) N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-異丁氧基芐基）脲
[0072] 于室溫將N-(4-異丁氧基芐基）氨基甲酸苯酯（12. 9g)與N-(4-氟芐基）-1_甲 基-4-哌啶胺（8g)溶解在甲苯（30ml)中，加熱至回流并攪拌12小時(shí)，用TLC檢測(cè)剩余原 料N-(4-氟芐基）-1-甲基-4-哌啶胺。反應(yīng)結(jié)束后，即得N-(4-氟芐基）-Ν-(1-甲基哌 啶-4-基）-Ν' -(4-異丁氧基芐基）脲的甲苯溶液。
[0073] 6) N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-異丁氧基芐基）脲的酒石酸 鹽的制備
[0074] 脫去甲苯溶劑，加入30ml無水乙醇，在40 °C到45 °C用30分鐘將酒石酸固 體（3. 24g)添加到乙醇溶液（收率100%，以哌啶胺計(jì)）中，在該溫下攪拌2小時(shí)，將 該溶液冷卻至30 °C到35°C，產(chǎn)物在約34°C結(jié)晶，在此溫度下將該懸浮液攪拌30分鐘 ，然后用1小時(shí)將其冷卻至〇°C并靜置5小時(shí)。將該產(chǎn)物過濾，并以冷乙醇（20ml*2) 洗滌濾餅。得到粗產(chǎn)品、濕品用無水乙醇（150ml)加熱至回流并攪拌2小時(shí)，然后 用1小時(shí)將溶液冷卻至25 °C到30 °C，在此溫度靜置3小時(shí)。過濾該產(chǎn)物，并以冷乙 醇（20ml*2)洗滌濾餅。在45 °C真空干燥8小時(shí)，得到白色固體純品（13. 7g)，收率 89.4 %，mp:135. 5-137. 5 °C (文獻(xiàn) 133-135 °C )，ESI-MS m/z:428[M+H]+，450[M+Na].;屮匪1?(40(^取，〇0(：13)3 7.25((1(1，了 = 8.3,5.7取，2!1，八1-!〇,7.11(扣，了 = 8.7&11(1 4. 5Hz, 4H, Ar-H), 6. 83 (d, J = 8. 6Hz, 2H, Ar-H), 4. 42 (s, 2H, CH2), 4. 19 (d, J = 5. 5Hz, 2H, CH2), 4. 02 (s, 1H, CH), 3. 70 (d, J = 6. 5Hz, 2H, CH2), 2. 98 (d, J=IL 1Hz, 2H, CH2), 2. 56 - 2. 46 (m, 1H, NH), 2. 41 - 2. 29 (m, 4H, CH2), I. 99 (dp, J = 13. 3, 6. 6Hz, 2H, CH2), I. 73 (q, J =12. 3Hz, 2H, CH2), I. 51 (d, J = 11. 4Hz, 2H, CH2), 0. 97 (d, J = 6. 7Hz, 6H, CH3) ；13C NMR (400MHz, CDCl3) δ 174. 99, 162. 58, 160. 18, 157. 95, 137. 27, 133. 44, 128. 86, 128. 78, 12 8. 63, 115. 35, 115. 14, 114. 54, 74. 23, 72. 37, 54. 39, 51. 69, 49. 07, 44. 57, 43. 58, 28. 97, 28. 18, 19. 53 ；IR(cm_1) :3425. I, 2930. 3, 1693. 3, 1647. 6, 1383. 9, 1263. 9, 1074. 3, 856. 6, 834. 2 ,780.1 , 732. 4.
[0075] 實(shí)施例3,以叔丁氧羰基作保護(hù)基團(tuán)
[0076] I) N-(4-羥基芐基）-氨基甲酸叔丁酯
[0077] 于室溫將4-羥基芐胺（20g)和碳酸氫鉀（22g)加入到四氫呋喃（60ml)與水 (15ml)中攪拌，在0°C到20°C用1小時(shí)將二碳酸二叔丁酯（46. Ig)滴加到懸浮液中。添加 結(jié)束后，將該混合物在20°C到25°C攪拌24小時(shí)，用TLC檢測(cè)起始原料剩余。反應(yīng)完成后， 將固體抽濾，用四氫呋喃（30ml X 2)洗滌濾餅，將固體用5%稀鹽酸（36ml X 2)洗絳，將固體 過濾，用水（50mlX2)洗滌，抽濾。固體在60°C真空干燥5小時(shí)，得到灰白色粉末14. 7g，收 率：72. 1%，mp:105 ~107°C ,ESI-MS m/z:224[M+H]+，246[M+Na] +
[0078] 2)N-(4_異丁氧基芐基）氨基甲酸叔丁酯
[0079] 于室溫將N-(4_羥基芐基）_氨基甲酸叔丁酯（25g)溶解在四氫呋喃（75ml)中，然 后在<30°C分批加入無水碳酸鉀（23g)，并將該懸浮液加熱到60°C。于60°C用2小時(shí)將溴代 異丁烷（23g)滴加到懸浮液中。添加結(jié)束后，將該混合物在60°C-65°C攪拌24小時(shí)，通過 TLC檢測(cè)剩余原料。反應(yīng)完成后，將懸浮液冷卻到20°C到30°C，進(jìn)行抽濾以除去過量鉀鹽， 用二氯甲烷（50mlX2)洗滌濾餅。減壓回收溶劑。殘余液體傾入100mL水中，將析出固體 抽濾，濾餅用5% Na0H(30mlX2)洗滌，然后水（30mlX2)洗滌，得到固體加入甲苯^Oml) 加熱至60°C攪拌溶解，然后在攪拌下冷卻至KTC到15°C并靜置10小時(shí)，將析出的淡黃色晶 體過濾，用冷甲苯（15ml*2)洗滌，在45°C真空干燥5小時(shí)，得到棕色片狀晶體（19. 7g)，收 率：70. 1%，mp:59 ~61°C ,ESI-MS m/z:280[M+H]+，302[M+Na] +
[0080] 3) 4-異丁氧基芐胺
[0081] 于室溫將N-(4-異丁氧基芐基）氨基甲酸叔丁酯20g溶解在二氯甲烷（200ml)中， 然后在-25-0°C，將三氟乙酸（160ml)滴加至溶液中，滴加完成后轉(zhuǎn)至室溫?cái)嚢?小時(shí)，用 TLC檢測(cè)原料剩余。反應(yīng)完成后，將溶液PH調(diào)至堿性，并用水（50ml*2)洗分層，30°C減壓濃 縮，得到油狀氨基堿 9. 6g，收率 74%，ESI-MS m/z:180[M+H]+，202[M+Na] +
[0082] 4) N- (4-異丁氧基芐基）氨基甲酸苯酯
[0083] 于室溫將脫去保護(hù)基的4-異丁氧基芐胺（12g)油狀液體溶解甲苯（40ml)中，然 后添加三乙胺（9g)，將懸浮液冷卻至0°C到10°C，并在0°C到KTC用1小時(shí)將氯甲酸苯酯 (14. 6g)滴加到該懸浮液中。添加結(jié)束后，將該混合物移至20°C到25°C下攪拌3小時(shí)，通過 TLC檢測(cè)原料剩余。反應(yīng)結(jié)束后，過濾除掉三乙胺鹽酸鹽，以甲苯（30ml*2)洗滌濾餅，濾液 用10%HCl(30ml*2)洗絳，分層得到有機(jī)層用水（20ml*2)洗絳，經(jīng)干燥后，60°C減壓回收溶 劑，得到白色固體（18g)粗品，加入乙醇（30ml)加熱至回流約0. 5小時(shí)至固體全部溶解。用 約1小時(shí)將該溶液冷卻至l〇°C并靜置5小時(shí)。將產(chǎn)物過濾，并以冷乙醇（10ml*2)洗滌濾餅。 于60°C真空干燥2小時(shí)，得到14. 4g白色固體純品，收率78%，mp:98. 6~99. 1°C ,ESI-MS m/z: 300 [M+H] +，322 [M+Na] +·
[0084] 5) N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' - (4-異丁氧基芐基）脲
[0085] 于室溫將N-(4-異丁氧基芐基）氨基甲酸苯酯（21g)與N-(4-氟芐基）-1_甲 基-4-哌啶胺（12g)溶解在異丙醇（24ml)中，加熱至回流并攪拌8小時(shí)，用TLC檢測(cè)剩余 原料N- (4-氟芐基）-1-甲基_4_哌啶胺。反應(yīng)結(jié)束后，即得N- (4-氟芐基）-N- (1-甲基哌 啶-4-基）-Ν' -(4-異丁氧基芐基）脲的醇溶液。
[0086] 6) N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-異丁氧基芐基）脲的酒石酸 鹽的制備
[0087] 在60°C到65°C用30分鐘將酒石酸固體（5. 68g)添加到實(shí)施例5中制備的異丙 醇溶液（收率100%，以哌啶胺計(jì)）中，在該溫下攪拌2小時(shí)，有白色固體析出，將該溶液冷 卻至20°C到25°C，在此溫度下靜置3小時(shí)。將該產(chǎn)物過濾，并以冷異丙醇（20ml*2)洗滌 濾餅。得到粗產(chǎn)品、濕品用無水乙醇（80ml)加熱至回流并攪拌2小時(shí)，然后用1小時(shí)將溶 液冷卻至25°C到30°C，在此溫度靜置3小時(shí)。過濾該產(chǎn)物，并以冷乙醇（20ml*2)洗滌濾 餅。在45°〇真空干燥8小時(shí)，得到白色固體純品（20.4)，收率87%，1^:135.5-137.5°〇（ 文獻(xiàn) 133-135? )，ESI-MS m/z:428[M+H]+，450[M+Na]+，ESI-MS m/z:428[M+H]+，450[M+Na] +;屮匪1?(40(^取，〇)(：13)3 7.25((1(1，了 = 8.3,5.7取，2!1，八1-!1)，7.11(扣，了 = 8.7&11(1 4. 5Hz, 4H, Ar-H), 6. 83 (d, J = 8. 6Hz, 2H, Ar-H), 4. 42 (s, 2H, CH2), 4. 19 (d, J = 5. 5Hz, 2H, CH2), 4. 02 (s, 1H, CH), 3. 70 (d, J = 6. 5Hz, 2H, CH2), 2. 98 (d, J=IL 1Hz, 2H, CH2), 2. 56 - 2. 46 (m, 1H, NH), 2. 41 - 2. 29 (m, 4H, CH2), I. 99 (dp, J = 13. 3, 6. 6Hz, 2H, CH2), I. 73 (q, J =12. 3Hz, 2H, CH2), I. 51 (d, J = 11. 4Hz, 2H, CH2), 0. 97 (d, J = 6. 7Hz, 6H, CH3) ；13C NMR (400MHz，CDCl3) δ 174. 99, 162. 58, 160. 18, 157. 95, 137. 27, 133. 44, 128. 86, 128. 78, 12 8. 63, 115. 35, 115. 14, 114. 54, 74. 23, 72. 37, 54. 39, 51. 69, 49. 07, 44. 57, 43. 58, 28. 97, 28. 18, 19. 53 ；IR(cm_1) :3425. I, 2930. 3, 1693. 3, 1647. 6, 1383. 9, 1263. 9, 1074. 3, 856. 6, 834. 2 ,780.1 , 732. 4.
[0088] 實(shí)施例4,以乙?；鞅Ｗo(hù)基團(tuán)
[0089] I) N- (4-羥基芐基）乙酰胺
[0090] 于室溫將4-羥基芐胺（25g)和碳酸氫鈉（31g)加入到甲苯（50ml)中攪拌， 在0°C到20°C用1小時(shí)將乙酸酐（29. Ig)滴加到懸浮液中。添加結(jié)束后，將該混合物在 20°C到25°C攪拌0. 5小時(shí)，用TLC檢測(cè)起始原料剩余。反應(yīng)完成后，將固體抽濾，用二氯 甲烷（25ml X 2)洗滌濾餅，將固體用5 %稀鹽酸（45ml X 2)洗滌，調(diào)PH至3-4,將固體過 濾，用水（40mlX2)洗絳，得到白色固體。60°C真空干燥5小時(shí)，得到白色固體32.7g，收 率：81. 2%，mp:135 ~137°C ,ESI-MS m/z:166[M+H]+，188[M+Na] +
[0091] 2) N- (4-異丁氧基芐基）乙酰胺
[0092] 于室溫將N-(4-羥基芐基）乙酰胺（IOg)溶解在乙腈（30ml)中，然后在<30°C分 批加入無水碳酸鈉（Ilg)，并將該懸浮液加熱到78°C到82°C。于78°C到82°C用2小時(shí)將溴 代異丁烷（12g)滴加到懸浮液中。添加結(jié)束后，將該混合物在78°C _82°C攪拌24小時(shí)，通過 TLC檢測(cè)剩余原料。反應(yīng)完成后，將懸浮液冷卻到20°C到30°C，進(jìn)行抽濾以除去過量鈉鹽， 用二氯甲烷（50mlX2)洗滌濾餅。減壓回收溶劑。殘余液體傾入100mL水中，將析出固體 抽濾，濾餅用5% Na0H(30mlX2)洗滌，然后水（30mlX2)洗滌，得到固體加入甲苯^Oml) 加熱至60°C攪拌30分鐘，濾液在攪拌下冷卻至15°C到20°C并靜置5小時(shí)，將析出的淡黃色 晶體過濾，用冷甲苯（15ml*2)，洗滌，在45°C真空干燥5小時(shí)，得到淡黃色固體（7. 75g)，收 率：50. 3%，mp:53 ~55°C ,ESI-MS m/z:222[M+H]+，244[M+Na] +
[0093] 3) 4-異丁氧基芐胺
[0094] 于室溫將水合肼（80ml)溶解在甲醇（100mL)中，然后加入N-(4-異丁氧基芐基） 乙酰胺（IOg)固體，將溶液加熱至回流溫度攪拌8小時(shí)，用TLC檢測(cè)原料剩余。反應(yīng)完成后， 80°C減壓回收溶劑，將二氯甲烷（80ml)加入到殘余物中，水（30ml*2)洗，然后于30°C減壓 濃縮，得到油狀氨基堿 5. 3g，收率 65 %，ESI-MS m/z: 180 [M+H] +，202 [M+Na] +
[0095] 4) N- (4-異丁氧基芐基）氨基甲酸苯酯
[0096] 于室溫將脫去保護(hù)基的4-異丁氧基芐胺（15g)油狀液體溶解四氫呋喃（75ml) 中，然后添加碳酸氫鈉（15g)，將懸浮液冷卻至(TC到10°C，并在(TC到10°C用1小時(shí)將氯甲 酸苯酯（19. 6g)滴加到該懸浮液中。添加結(jié)束后，將該混合物移至20°C到25°C下攪拌1小 時(shí)，再加熱至60°C攪拌10小時(shí)，通過TLC檢測(cè)原料剩余。反應(yīng)結(jié)束后，過濾除掉無機(jī)鹽，以四 氫呋喃（30ml*2)洗滌濾餅，濾液用10%HCl(50ml*2)洗滌，分層得到有機(jī)層用水（20ml*2) 洗滌，經(jīng)干燥后，60°C減壓回收溶劑，得到白色固體（25g)粗品，加入甲醇（50ml)加熱至回 流約0. 5小時(shí)至固體全部溶解。用約1小時(shí)將該溶液冷卻至KTC并靜置5小時(shí)。將產(chǎn)物過 濾，并以冷甲醇（20ml*2)洗滌濾餅。于60°C真空干燥2小時(shí)，得到15. 8g白色固體純品，收 率 62%，mp:97. 8 ~98. 5°C ,ESI-MS m/z:300[M+H]+，322[M+Na].·
[0097] 5) N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-異丁氧基芐基）脲
[0098] 于室溫將N-(4-異丁氧基芐基）氨基甲酸苯酯（37. 7g)與N-(4-氟芐基）-1_甲 基-4-哌啶胺（20g)溶解在甲醇（60ml)中，加熱至回流并攪拌6小時(shí)，用TLC檢測(cè)剩余原 料N-(4-氟芐基）-1-甲基-4-哌啶胺。反應(yīng)結(jié)束后，即得N-(4-氟芐基）-Ν-(1-甲基哌 啶-4-基）-Ν' -(4-異丁氧基芐基）脲的醇溶液。
[0099] 6) N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-異丁氧基芐基）脲的酒石酸 鹽的制備
[0100] 在40°C到45°C用30分鐘將酒石酸固體（4. 5g)添加到實(shí)施例5中制備的甲醇溶液 (收率100%，以哌啶胺計(jì)）中，在該溫下攪拌2小時(shí)，將該溶液冷卻0°C并靜置5小時(shí)。將 產(chǎn)物過濾，并以冷甲醇（20ml*2)洗滌濾餅。得到粗產(chǎn)品、濕品用無水甲醇（150ml)加熱至回 流并攪拌2小時(shí)，然后用1小時(shí)將溶液冷卻至25°C到30°C，在此溫度靜置24小時(shí)。過濾該 產(chǎn)物，并以冷乙醇（20m