l*2)洗滌濾餅。在45°C真空干燥8小時，得到白色固體純品（28. 2g) ，收率 62 %，mp: 135. 5-137. 5 °C (文獻(xiàn) 133-135 °C )，ESI-MS m/z:428[M+H]+，450[M+Na] +;屮匪1?(40(^取，〇)(：13)3 7.25((1(1，了 = 8.3,5.7取，2!1，八1-!1)，7.11(扣，了 = 8.7&11(1 4. 5Hz, 4H, Ar-H), 6. 83 (d, J = 8. 6Hz, 2H, Ar-H), 4. 42 (s, 2H, CH2), 4. 19 (d, J = 5. 5Hz, 2H, CH2), 4. 02 (s, 1H, CH), 3. 70 (d, J = 6. 5Hz, 2H, CH2), 2. 98 (d, J=IL 1Hz, 2H, CH2), 2. 56 - 2. 46 (m, 1H, NH), 2. 41 - 2. 29 (m, 4H, CH2), I. 99 (dp, J = 13. 3, 6. 6Hz, 2H, CH2), I. 73 (q, J =12. 3Hz, 2H, CH2), I. 51 (d, J = 11. 4Hz, 2H, CH2), 0. 97 (d, J = 6. 7Hz, 6H, CH3) ；13C NMR (400MHz, CDCl3) δ 174. 99, 162. 58, 160. 18, 157. 95, 137. 27, 133. 44, 128. 86, 128. 78, 12 8. 63, 115. 35, 115. 14, 114. 54, 74. 23, 72. 37, 54. 39, 51. 69, 49. 07, 44. 57, 43. 58, 28. 97, 28. 18, 19. 53 ；IR(cm_1) :3425. I, 2930. 3, 1693. 3, 1647. 6, 1383. 9, 1263. 9, 1074. 3, 856. 6, 834. 2 ,780.1 , 732. 4.
[0101] 實(shí)施例5,以甲?；鞅Ｗo(hù)基團(tuán)
[0102] I) N-(4-羥基芐基）甲酰胺
[0103] 于室溫將4-羥基芐胺（20g)和碳酸氫鈉（27g)加入到甲苯（60ml)中攪拌，在(TC 到20°C用1小時將新制甲乙酐（21. 5g)滴加到懸浮液中。添加結(jié)束后，將該混合物在20°C 到25°C攪拌2小時，然后加熱至60°C攪拌1小時，用TLC檢測起始原料剩余。反應(yīng)完成后，進(jìn) 行抽濾以除去過量鈉鹽。用甲苯（30ml X 2)洗滌濾餅。濾液用5%稀鹽酸（35ml X 2)洗滌，再 用水（45ml X 2)洗滌分層，有機(jī)層干燥。30°C到40°C減壓回收溶劑，得到紅色油狀物，20°C 到25°C放置3小時得到黃色固體，固體過濾并用二氯甲烷（30ml)洗滌，60°C真空干燥3時， 得到淡黃色固體20. 6g，收率：60. 0%，mp: 122 ~124°C，ESI-MS m/z: 152[M+H]+，174[M+Na] +
[0104] 2) N- (4-異丁氧基芐基）甲酰胺
[0105] 于室溫將N-(4-羥基芐基）甲酰胺（12g)溶解在二甲基甲酰胺（50ml)中，然后在 <30°C分批加入無水碳酸鉀（15g)，并將該懸浮液加熱到78°C到82°C。于78°C到82°C用2 小時將溴代異丁烷（17g)滴加到懸浮液中。添加結(jié)束后，將該混合物在78°C-82°C攪拌24 小時，通過TLC檢測剩余原料。反應(yīng)完成后，將懸浮液冷卻到20°C到30°C，進(jìn)行抽濾以除去 過量鉀鹽，用二氯甲烷（20mlX2)洗滌濾餅。減壓回收二甲基甲酰胺。殘余液體傾入100mL 水中，將析出固體抽濾，濾餅用5% NaOH(30ml X 2)洗滌，然后水（30ml X 2)洗滌，得到固體 加入乙腈（50ml)加熱至80°C溶解并攪拌30分鐘，溶液在攪拌下冷卻至15°C到20°C并靜置 5小時，將析出的白色晶體過濾，用冷甲苯（15ml*2)，洗絳，在45°C真空干燥5小時，得白色 粉末固體（13.9g)，收率：70.0%，mp:78 ~81°C ,ESI-MS m/z:208[M+H]+，230[M+Na] +
[0106] 3) 4-異丁氧基芐胺
[0107] 于40°C到45°C將氫氧化鈉（20g)溶解在乙醇（40ml)中，然后加入N-(4-異丁氧基 芐基）甲酰胺（19g)固體，將溶液在室溫下攪拌5小時，用TLC檢測原料剩余。反應(yīng)完成后， 50°C減壓回收乙醇，將二氯甲烷（75ml)加入到殘余物中，室溫攪拌10分鐘，過濾不溶物，然 后于30°0減壓濃縮，得到油狀氨基堿12.38，收率75%451-]\^111/2:180[]\1+!1] +，202[]\1+似]+
[0108] 4) N- (4-異丁氧基芐基）氨基甲酸苯酯
[0109] 于室溫將脫去保護(hù)基的4-異丁氧基芐胺（13g)油狀液體溶解二氯甲烷（65ml) 中，然后添加無水碳酸鉀（15g)，將懸浮液冷卻至-25°C到0°C，并在0°C到10°C用1小時將 氯甲酸苯酯（18. Ig)滴加到該懸浮液中。添加結(jié)束后，將該混合物冷至-25°C下攪拌2. 5小 時，通過TLC檢測原料剩余。反應(yīng)結(jié)束后，過濾除掉無機(jī)鹽，以DCM (25ml*2)洗滌濾餅，濾液 用10%HCl(20ml*2)洗滌，分層得到有機(jī)層用水（20ml*2)洗滌，經(jīng)干燥后，30°C減壓回收 溶劑，得到白色固體（23g)粗品，加入甲醇（50ml)加熱至回流約0. 5小時至固體全部溶解。 用約1小時將該溶液冷卻至l〇°C并靜置5小時。將產(chǎn)物過濾，并以冷甲醇（20ml*2)洗滌濾 餅。于60°〇真空干燥2小時，得到188白色固體純品，收率83%，111?:98.2~99.5°〇351-1^ m/z: 300 [M+H] +，322 [M+Na] +·
[0110] 5) N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-異丁氧基芐基）脲
[0111] 于室溫將N-(4-異丁氧基芐基）氨基甲酸苯酯（30. 3g)與N-(4-氟芐基）-1-甲 基-4-哌啶胺（15g)溶解在乙醇（60ml)中，加熱至回流并攪拌3小時，用TLC檢測剩余原 料N-(4-氟芐基）-1-甲基-4-哌啶胺。反應(yīng)結(jié)束后，即得N-(4-氟芐基）-Ν-(1-甲基哌 啶-4-基）-Ν' -(4-異丁氧基芐基）脲的醇溶液。
[0112] 6) N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν'-(4-異丁氧基芐基）脲的酒石酸 鹽的制備
[0113] 在40 °C到45 °C用30分鐘將酒石酸固體（9. 12g)添加到實(shí)施例5中制備 的乙醇溶液（收率100%，以哌啶胺計）中，在該溫下攪拌2小時，將該溶液冷卻 至30 °C到35 °C，產(chǎn)物在約34 °C結(jié)晶，在此溫度下將該懸浮液攪拌30分鐘，然后 用1小時將其冷卻至〇°C并靜置5小時。將該產(chǎn)物過濾，并以冷乙醇（20ml*2)洗 滌濾餅。得到粗產(chǎn)品、濕品用無水乙醇（150ml)加熱至回流并攪拌2小時，然后用 1小時將溶液冷卻至25 °C到30 °C，在此溫度靜置3小時。過濾該產(chǎn)物，并以冷乙 醇（20ml*2)洗滌濾餅。在45°C真空干燥8小時，得到白色固體純品（26g)，收率90 %，mp:135. 5-137. 5 °C (文獻(xiàn) 133-135 °C )，ESI-MS m/z:428[M+H]+，450[M+Na]+; 屮匪1?(40010^，0)(：13)3 7.25((1(1，了 = 8.3,5.7泡，2!1，八1-!〇,7.11(扣，了 = 8.7&11(1 4. 5Hz, 4H, Ar-H), 6. 83 (d, J = 8. 6Hz, 2H, Ar-H), 4. 42 (s, 2H, CH2), 4. 19 (d, J = 5. 5Hz, 2H, CH2), 4. 02 (s, 1H, CH), 3. 70 (d, J = 6. 5Hz, 2H, CH2), 2. 98 (d, J=IL 1Hz, 2H, CH2), 2. 56 - 2. 46 (m, 1H, NH), 2. 41 - 2. 29 (m, 4H, CH2), I. 99 (dp, J = 13. 3, 6. 6Hz, 2H, CH2), I. 73 (q, J =12. 3Hz, 2H, CH2), I. 51 (d, J = 11. 4Hz, 2H, CH2), 0. 97 (d, J = 6. 7Hz, 6H, CH3) ；13C NMR (400MHz, CDCl3) δ 174. 99, 162. 58, 160. 18, 157. 95, 137. 27, 133. 44, 128. 86, 128. 78, 12 8. 63, 115. 35, 115. 14, 114. 54, 74. 23, 72. 37, 54. 39, 51. 69, 49. 07, 44. 57, 43. 58, 28. 97, 28. 18, 19. 53 ；IR(cm_1) :3425. I, 2930. 3, 1693. 3, 1647. 6, 1383. 9, 1263. 9, 1074. 3, 856. 6, 834. 2 ,780.1 , 732. 4.
[0114] 實(shí)施例6,以芐氧羰基作保護(hù)基團(tuán)
[0115] I) N-(4-羥基芐基）氨基甲酸芐酯
[0116] 于室溫將4-羥基芐胺（IOg)和三乙胺（Hg)加入到乙腈（40ml)中攪拌，在0°C 到20°C用1小時將氯甲酸芐酯（22. 2g)滴加到懸浮液中。添加結(jié)束后，將該混合物在35°C 到40°C攪拌2小時，用TLC檢測起始原料剩余。反應(yīng)完成后，進(jìn)行抽濾以除去過量三乙胺鹽 酸鹽。減壓除去溶劑，用二氯甲烷（20ml X 2)稀釋殘余固體。濾液用5%稀鹽酸（25ml X 2) 洗滌調(diào)酸，再用水（30mlX2)洗滌，分層后棄去水層，有機(jī)層干燥。30°C到40°C減壓回收溶 劑，得到紅色固體，固體抽濾用甲苯洗滌，40°C真空干燥5小時，得到白色固體11. 7g。收 率：77·8%。mp:50~51。CESI-MSm/z:258[M+H]+，280[M+Na] +
[0117] 2) N- (4-異丁氧基芐基）氨基甲酸芐酯
[0118] 于室溫將N-(4-羥基芐基）氨基甲酸芐酯（18g)溶解在二甲基甲酰胺（90ml)中， 然后在<30°C分批加入無水碳酸鉀（19g)，并將該懸浮液加熱到78°C到82°C。于78°C到 82°C用2小時將溴代異丁烷（14g)滴加到懸浮液中。添加結(jié)束后，將該混合物在78°C _82°C 攪拌24小時，通過TLC檢測剩余原料。反應(yīng)完成后，將懸浮液冷卻到20°C到30°C，進(jìn)行抽 濾以除去過量鉀鹽，用二氯甲烷（50mlX2)洗滌濾餅。減壓回收二甲基甲酰胺。殘余物用 二氯甲烷（150ml)稀釋，用5% Na0H(30mlX2)洗滌二氯甲烷溶液，然后水（50mlX2)洗 滌，水層棄去，二氯甲烷溶液在50°C下減壓回收，殘余固體加入甲醇（60ml)加熱至60°C攪 拌，固體溶解后冷卻至50°C，加入8g活性炭粉末，重新加熱至60°C攪拌30分鐘，趁熱過 濾不溶物，濾液在攪拌下冷卻至15°C到20°C (約在25°C時析晶）并靜置5小時，將產(chǎn)物過 濾并用冷甲醇（25mlX2)洗滌濾餅，30 °C真空干燥5小時，得到黃色固體（14. 7g)，收率： 83. 4%，mp:38 ~39°C ,ESI-MS m/z:314[M+H]+，336[M+Na] +
[0119] 3) 4-異丁氧基芐胺
[0120] 將N- (4-異丁氧基芐基）氨基甲酸芐酯（5g)與5 % Pd-C (0· 3g)加入（30ml)乙 醇中并通入氫氣，室溫下攪拌5小時，用TLC檢測原料剩余。反應(yīng)完畢將鈀碳過濾，然后于 50°C減壓濃縮，得到油狀氨基堿 2. 3g，收率 63 %，ESI-MS m/z: 180 [M+H] +，202 [M+Na] +
[0121] 4) N- (4-異丁氧基芐基）氨基甲酸苯酯
[0122] 于室溫將脫去保護(hù)基的4-異丁氧基芐胺（Ilg)油狀液體溶解二氯甲烷（65ml) 中，然后添加無水碳酸鉀（13g)，將懸浮液冷卻至(TC到10°C，并在(TC到10°C用1小時將氯 甲酸苯酯（13. 4g)滴加到該懸浮液中。添加結(jié)束后，將該混合物移至20°C到25°C下攪拌1 小時，通過TLC檢測原料剩余。反應(yīng)結(jié)束后，過濾除掉無機(jī)鹽，以DCM (30ml*2)洗滌濾餅，濾 液用10%HCl(40ml*2)洗絳，分層得到有機(jī)層用水（30ml*2)洗絳，經(jīng)干燥后，30°C減壓回收 溶劑，得到白色固體（19g)粗品，加入甲醇（30ml)加熱至回流約0. 5小時至固體全部溶解。 用約1小時將該溶液冷卻至l〇°C并靜置5小時。將產(chǎn)物過濾，并以冷甲醇（20ml*2)洗滌 濾餅。于60°C真空干燥2小時，得到15. 4g白色固體純品，收率84%，mp:98. 2~99. 5°C， ESI-MS m/z: 300 [M+H] +，322 [M+Na] +·
[0123] 5) N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-異丁氧基芐基）脲
[0124] 于室溫將N-(4-異丁氧基芐基）氨基甲酸苯酯（16. 3g)與N-(4-氟芐基）-1_甲 基-4-哌啶胺（Ilg)溶解在乙醇（55ml)中，加熱至回流并攪拌3小時，用TLC檢測剩余原 料N-(4-氟芐基）-1-甲基-4-哌啶胺。反應(yīng)結(jié)束后，即得N-(4-氟芐基）-Ν-(1-甲基哌 啶-4-基）-Ν' -(4-異丁氧基芐基）脲的醇溶液。
[0125] 6) N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-異丁氧基芐基）脲的酒石酸 鹽的制備
[0126] 在40 °C到45 °C用30分鐘將酒石酸固體（7. 43g)添加到實(shí)施例5中制備 的乙醇溶液（收率100%，以哌啶胺計）中，在該溫下攪拌2小時，將該溶液冷卻 至30 °C到35 °C，產(chǎn)物在約34 °C結(jié)晶，在此溫度下將該懸浮液攪拌30分鐘，然后 用1小時將其冷卻至〇°C并靜置5小時。將該產(chǎn)物過濾，并以冷乙醇（20ml*2)洗 滌濾餅。得到粗產(chǎn)品、濕品用無水乙醇（100mL)加熱至回流并攪拌2小時，然后 用1小時將溶液冷卻至25 °C到30 °C，在此溫度靜置3小時。過濾該產(chǎn)物，并以冷乙 醇（20ml*2)洗滌濾餅。在45 °C真空干燥8小時，得到白色固體純品（19. 3g)，收率 91 %，mp:135. 5-137.5 °C (文獻(xiàn) 133-135 °C )，ESI-MS m/z:428[M+H]+，450[M+Na]+; 屮匪1?(40010^，0)(：13)3 7.25((1(1，了 = 8.3,5.7泡，2!1，八1-!〇,7.11(扣，了 = 8.7&11(1 4. 5Hz, 4H, Ar-H), 6. 83 (d, J = 8. 6Hz, 2H, Ar-H), 4. 42 (s, 2H, CH2), 4. 19 (d, J = 5. 5Hz, 2H, CH2), 4. 02 (s, 1H, CH), 3. 70 (d, J = 6. 5Hz, 2H, CH2), 2. 98 (d, J=IL 1Hz, 2H, CH2), 2. 56 - 2. 46 (m, 1H, NH), 2. 41 - 2. 29 (m, 4H, CH2), I. 99 (dp, J = 13. 3, 6. 6Hz, 2H, CH2), I. 73 (q, J =12. 3Hz, 2H, CH2), I. 51 (d, J = 11. 4Hz, 2H, CH2), 0. 97 (d, J = 6. 7Hz, 6H, CH3) ；13C NMR (400MHz, CDCl3) δ 174. 99, 162. 58, 160. 18, 157. 95, 137. 27, 133. 44, 128. 86, 128. 78, 12 8. 63, 115. 35, 115. 14, 114. 54, 74. 23, 72. 37, 54. 39, 51. 69, 49. 07, 44. 57, 43. 58, 28. 97, 28. 18, 19. 53 ；IR(cm_1) :3425. I, 2930. 3, 1693. 3, 1647. 6, 1383. 9, 1263. 9, 1074. 3, 856. 6, 834. 2 ,780.1 , 732. 4.
[0127] 實(shí)施例7,以笏甲氧羰基作保護(hù)基團(tuán)
[0128] I) N-(4-羥基芐基）氨基甲酸笏甲酯
[0129] 于室溫將4-羥基芐胺（15g)和碳酸氫鈉（23g)加入到二氧六環(huán)（75ml)中攪拌， 在0°C到20°C用1小時將芴甲氧羰酰氯（53. 6g)滴加到懸浮液中。添加結(jié)束后，將該混合 物在20°C到25°C攪拌2小時，再升溫至50°C攪拌1小時，用TLC檢測起始原料剩余。反應(yīng) 完成后，進(jìn)行抽濾以除去過量鈉鹽。用二氧六環(huán)（30mlX2)洗滌濾餅。濾液用5%稀鹽酸 (30mlX2)洗滌，再用水（50mlX2)洗滌分層，有機(jī)層干燥。60°C到80°C減壓回收溶劑，殘 余固體用乙醇（30ml)稀釋并傾入300ml水中，將析出的固體進(jìn)行抽濾并用乙二醇（50ml*2) 洗滌濾餅，60°C真空干燥3h，得到白色固體17. lg，收率：85.7%，mp:144~146°C ,ESI-MS m/z: 346 [M+H] +，368 [M+Na] +
[0130] 2) N- (4-異丁氧基芐基）氨基甲酸笏甲酯
[0131] 于室溫將N-(4-羥基芐基）氨基甲酸芐酯（12g)溶解在二甲基甲酰胺（70ml)中， 然后在<30°C分批加入無水碳酸鉀（19g)，并將該懸浮液加熱到78°C到82°C。于78°C到 82°C用2小時將溴代異丁烷（14g)滴加到懸浮液中。添加結(jié)束后，將該混合物在78°C _82°C 攪拌24小時，通過TLC檢測剩余原料。反應(yīng)完成后，將懸浮液冷卻到20°C到30°C，進(jìn)行抽濾 以除去過量鉀鹽，用二氯甲烷（30mlX2)洗滌濾餅。減壓回收二甲基甲酰胺。殘余物用二 氯甲烷（300ml)稀釋，用5% NaOH(25ml X 2)洗滌二氯甲烷溶液，再用水（50ml X 2)洗滌分 層，水層棄去，溶劑在50-60°C下減壓回收，殘余固體加入異丙醚（20ml)加熱至60°C攪拌， 固體溶解后冷卻至50°C，加入Ig活性炭粉末，重新加熱至60°C攪拌30分鐘，趁熱過濾不 溶物，濾液在攪拌下冷卻至15°C到20°C并靜置10小時，將產(chǎn)物過濾并用冷異丙醚（5ml X 2) 洗滌濾餅，60 °C真空干燥5小時，得到淡黃色固體（7. 4g)，收率：84. 7 %