63, 115. 35, 115. 14, 114. 54, 74. 23, 72. 37, 54. 39, 51. 69, 49. 07, 44. 57, 43. 58, 28. 97, 28. 18, 19. 53 ；IR(cm_1) :3425. I, 2930. 3, 1693. 3, 1647. 6, 1383. 9, 1263. 9, 1074. 3, 856. 6, 834. 2 ，780. 1，732. 4.
[0166] 實施例10,以三苯甲基作保護基團
[0167] I) N-(4-羥基芐基）_三苯甲基胺
[0168] 于室溫將4-羥基芐胺（12g)和三乙胺（22g)加入到氯仿（60ml)中攪拌，在0°C 到20°C用1小時將三苯基氯甲烷（57. Ig)的氯仿溶液滴加到懸浮液中。添加結(jié)束后，將該 混合物在20°C到25°C攪拌10小時，再升溫至40°C攪拌2小時，用TLC檢測起始原料剩余。 反應(yīng)完成后，進行抽濾以除去三乙胺鹽。用氯仿（30ml X 2)洗滌濾餅。用水（50ml X 2)洗 滌分層，有機層干燥。60°C到80°C減壓回收溶劑，固體用正己烷（50ml*2)洗滌，過濾淡黃 色粉末，在60°〇下真空干燥311，得到10.58。收率：66.8%，111?:182~184°〇351-]^111/ z:366[M+H]+, 388[M+Na] +
[0169] 2) N-(4-異丁氧基芐基）-三苯甲基胺
[0170] 于室溫將N-(4-羥基芐基）-三苯甲基胺（15g)溶解在二甲基甲酰胺（120ml)中， 然后在<30°C分批加入無水碳酸鉀（Hg)，并將該懸浮液加熱到78°C到82°C。于78°C到 82°C用2小時將溴代異丁烷（14g)滴加到懸浮液中。添加結(jié)束后，將該混合物在78°C _82°C 攪拌24小時，通過TLC檢測剩余原料。反應(yīng)完成后，將懸浮液冷卻到20°C到30°C，進行抽 濾以除去過量鉀鹽，用二氯甲烷（50mlX2)洗滌濾餅。減壓回收二甲基甲酰胺。殘余物 用乙醇（50ml)稀釋，然后傾入水（200ml)中，過濾析出的固體，加入5% Na0H(50mlX2) 洗滌，再用水（80mlX2)洗滌，固體在60°C真空干燥5小時，得到白色粉末（8. lg)，收率： 78.3%，mp: 141 ~143°C ,ESI-MS m/z:422[M+H]+，444[M+Na] +
[0171] 3) 4-異丁氧基芐胺
[0172] 于室溫將N-(4_異丁氧基芐基）-三苯甲基胺Sg溶解在四氫呋喃（50ml)中，然后 在0-20°C，將冰醋酸（40ml)滴加至溶液中，滴加完成后加熱至40°C攪拌4小時，用TLC檢 測原料剩余。反應(yīng)完成后，在〇_25°C下將溶液PH調(diào)至堿性，并用水（25ml*2)洗分層，30°C 減壓濃縮溶劑，得到油狀氨基堿3. lg，收率79%，ESI-MS m/z: 180 [M+H]+，202 [M+Na] +
[0173] 4) N- (4-異丁氧基芐基）氨基甲酸苯酯
[0174] 于室溫將脫去保護基的4-異丁氧基芐胺（Hg)油狀液體溶解二氯甲烷（120ml) 中，然后添加無水碳酸鉀（22g)，將懸浮液冷卻至(TC到10°C，并在(TC到10°C用1小時將氯 甲酸苯酯（14. 6g)滴加到該懸浮液中。添加結(jié)束后，將該混合物移至20°C到25°C下攪拌1 小時，通過TLC檢測原料剩余。反應(yīng)結(jié)束后，過濾除掉無機鹽，以DCM (30ml*2)洗滌濾餅，濾 液用10% HCl(100ml*2)洗絳，分層得到有機層用水（100ml*2)洗絳，經(jīng)干燥后，30°C減壓 回收溶劑，得到白色固體（25g)粗品，加入甲醇（40ml)加熱至回流約0. 5小時至固體全部 溶解。用約1小時將該溶液冷卻至l〇°C并靜置5小時。將產(chǎn)物過濾，并以冷甲醇（20ml*2) 洗滌濾餅。于60 °C真空干燥2小時，得到19. 4g白色固體純品，收率83 %，mp:98. 2~ 99. 5〇C ,ESI-MS m/z: 300 [M+H]+, 322[M+Na]+.
[0175] 5) N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-異丁氧基芐基）脲
[0176] 于室溫將N-(4-異丁氧基芐基）氨基甲酸苯酯（15. Sg)與N-(4-氟芐基）-1_甲 基-4-哌啶胺（9g)溶解在乙醇（70ml)中，加熱至回流并攪拌3小時，用TLC檢測剩余原 料N-(4-氟芐基）-1-甲基-4-哌啶胺。反應(yīng)結(jié)束后，即得N-(4-氟芐基）-Ν-(1-甲基哌 啶-4-基）-Ν' -(4-異丁氧基芐基）脲的醇溶液。
[0177] 6) N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-異丁氧基芐基）脲的酒石酸 鹽的制備
[0178] 在40 °C到45 °C用30分鐘將酒石酸固體（3. 95g)添加到實施例5中制備 的乙醇溶液（收率100%，以哌啶胺計）中，在該溫下攪拌2小時，將該溶液冷卻 至30 °C到35 °C，產(chǎn)物在約34 °C結(jié)晶，在此溫度下將該懸浮液攪拌30分鐘，然后 用1小時將其冷卻至〇°C并靜置5小時。將該產(chǎn)物過濾，并以冷乙醇（20ml*2)洗 滌濾餅。得到粗產(chǎn)品、濕品用無水乙醇（150ml)加熱至回流并攪拌2小時，然后 用1小時將溶液冷卻至25 °C到30 °C，在此溫度靜置3小時。過濾該產(chǎn)物，并以冷乙 醇（20ml*2)洗滌濾餅。在45 °C真空干燥8小時，得到白色固體純品（14. 5g)，收率 84.2 %，mp:135. 5-137. 5 °C (文獻 133-135 °C )，ESI-MS m/z:428[M+H]+，450[M+Na].;屮匪1?(40010^，0)(：13)3 7.25((1(1，了 = 8.3,5.7泡，2!1，八1-!〇,7.11(扣，了 = 8.7&11(1 4. 5Hz, 4H, Ar-H), 6. 83 (d, J = 8. 6Hz, 2H, Ar-H), 4. 42 (s, 2H, CH2), 4. 19 (d, J = 5. 5Hz, 2H, CH2), 4. 02 (s, 1H, CH), 3. 70 (d, J = 6. 5Hz, 2H, CH2), 2. 98 (d, J=IL 1Hz, 2H, CH2), 2. 56 - 2. 46 (m, 1H, NH), 2. 41 - 2. 29 (m, 4H, CH2), I. 99 (dp, J = 13. 3, 6. 6Hz, 2H, CH2), I. 73 (q, J =12. 3Hz, 2H, CH2), I. 51 (d, J = 11. 4Hz, 2H, CH2), 0. 97 (d, J = 6. 7Hz, 6H, CH3) ；13C NMR (400MHz, CDCl3) δ 174. 99, 162. 58, 160. 18, 157. 95, 137. 27, 133. 44, 128. 86, 128. 78, 12 8. 63, 115. 35, 115. 14, 114. 54, 74. 23, 72. 37, 54. 39, 51. 69, 49. 07, 44. 57, 43. 58, 28. 97, 28. 18, 19. 53 ；IR(cm_1) :3425. I, 2930. 3, 1693. 3, 1647. 6, 1383. 9, 1263. 9, 1074. 3, 856. 6, 834. 2 ,780.1 , 732. 4.
[0179] 實施例11，以2, 4-二甲氧基芐基作保護基團
[0180] I) N-(4-羥基芐基）-N-(2, 4-二甲氧基）芐胺
[0181] 室溫下將4-羥基芐胺（15g)和2, 4-二甲氧基苯甲醛（IOg)溶解在二氯甲烷 (50ml)中，于0-15°C將三乙?；饸浠c（17g)分批加入該懸浮液。添加結(jié)束后，在 20-25?下攪拌12小時，用TLC檢測剩余原料。反應(yīng)結(jié)束后，將不溶物過濾并用二氯甲烷 (20ml*2)洗滌濾餅，在0-20°C下加入氫氧化鈉（3g-5g)調(diào)PHlO至12,然后水（100ml*2) 洗分層，有機層干燥后40°C減壓除去溶劑，60°C真空干燥2小時，得到棕色油狀17g，收率： 77.5%, ESI-MS m/z: 244 [M+H]+, 266 [M+Na]+
[0182] 2) N- (4-異丁氧基芐基）-N- (2, 4-二甲氧基）芐胺
[0183] 于室溫下將N-(4_羥基芐基）-N_(2,4-二甲氧基）芐胺（12g)溶解在二甲基甲酰 胺（90ml)中，然后在<30°C分批加入無水碳酸鉀（18g)，并將該懸浮液加熱到78°C到82°C。 于78°C到82°C用2小時將溴代異丁烷（17g)滴加到懸浮液中。添加結(jié)束后，將該混合物 在78°C -82°C攪拌24小時，通過TLC檢測剩余原料。反應(yīng)完成后，將懸浮液冷卻到20°C到 30°C，進行抽濾以除去過量鉀鹽，用二氯甲烷（30mlX2)洗滌濾餅。減壓回收二甲基甲酰 胺。殘余物用二氯甲烷（100mL)稀釋，加入5% NaOH(50ml X 2)洗滌，再用水（50ml X 2)洗 滌，除去溶劑并在60°C真空干燥5小時，得到黑色油狀液體（9. 3g)，收率：75. 1%，ESI-MS m/z: 300 [M+H] +，322 [M+Na] +·
[0184] 3) 4-異丁氧基芐胺
[0185] 于室溫將N-(4_異丁氧基芐基）-N_(2, 4-二甲氧基）芐胺3g溶解在四氫呋喃 (30ml)中，然后在0-20°C，將鹽酸^ml)滴加至溶液中，滴加完成后加熱至回流溫度攪拌8 小時，用TLC檢測原料剩余。反應(yīng)完成后，減壓脫去溶劑，加入二氯甲烷（IOml)，在0-25°C 下將溶液PH調(diào)至堿性，并用水（20ml*2)洗分層，30°C減壓濃縮溶劑，得到油狀氨基堿I. 4g， 收率 68 %，ESI-MS m/z: 180 [M+H] +，202 [M+Na] +
[0186] 4) N- (4-異丁氧基芐基）氨基甲酸苯酯
[0187] 于室溫將脫去保護基的4-異丁氧基芐胺（18g)油狀液體溶解二氯甲烷（140ml) 中，然后添加無水碳酸鉀（35g)，將懸浮液冷卻至(TC到10°C，并在(TC到10°C用1小時將氯 甲酸苯酯（23.5g)滴加到該懸浮液中。添加結(jié)束后，將該混合物移至20°C到25°C下攪拌1 小時，通過TLC檢測原料剩余。反應(yīng)結(jié)束后，過濾除掉無機鹽，以DCM (30ml*2)洗滌濾餅，濾 液用10% HCl(100ml*2)洗絳，分層得到有機層用水（100ml*2)洗絳，經(jīng)干燥后，30°C減壓 回收溶劑，得到白色固體（30g)粗品，加入甲醇（50ml)加熱至回流約0. 5小時至固體全部 溶解。用約1小時將該溶液冷卻至l〇°C并靜置5小時。將產(chǎn)物過濾，并以冷甲醇（20ml*2) 洗滌濾餅。于60 °C真空干燥2小時，得到25. 6g白色固體純品，收率85 %，mp:98. 2~ 99. 5〇C ,ESI-MS m/z: 300 [M+H]+, 322[M+Na]+.
[0188] 5) N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-異丁氧基芐基）脲
[0189] 于室溫將N-(4-異丁氧基芐基）氨基甲酸苯酯（17. 5g)與N-(4-氟芐基）-1_甲 基-4-哌啶胺（IOg)溶解在乙醇（80ml)中，加熱至回流并攪拌3小時，用TLC檢測剩余原 料N-(4-氟芐基）-1-甲基-4-哌啶胺。反應(yīng)結(jié)束后，即得N-(4-氟芐基）-Ν-(1-甲基哌 啶-4-基）-Ν' -(4-異丁氧基芐基）脲的醇溶液。
[0190] 6) N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-異丁氧基芐基）脲的酒石酸 鹽的制備
[0191] 在40 °C到45 °C用30分鐘將酒石酸固體（4. 05g)添加到實施例5中制備 的乙醇溶液（收率100%，以哌啶胺計）中，在該溫下攪拌2小時，將該溶液冷卻 至30 °C到35 °C，產(chǎn)物在約34 °C結(jié)晶，在此溫度下將該懸浮液攪拌30分鐘，然后 用1小時將其冷卻至〇°C并靜置5小時。將該產(chǎn)物過濾，并以冷乙醇（20ml*2)洗 滌濾餅。得到粗產(chǎn)品、濕品用無水乙醇（150ml)加熱至回流并攪拌2小時，然后 用1小時將溶液冷卻至25 °C到30 °C，在此溫度靜置3小時。過濾該產(chǎn)物，并以冷乙 醇（20ml*2)洗滌濾餅。在45 °C真空干燥8小時，得到白色固體純品（15. 6g)，收率 84 %，mp:135. 5-137.5 °C (文獻 133-135 °C )，ESI-MS m/z:428[M+H]+，450[M+Na]+; 屮匪1?(40010^，0)(：13)3 7.25((1(1，了 = 8.3,5.7泡，2!1，八1-!〇,7.11(扣，了 = 8.7&11(1 4. 5Hz, 4H, Ar-H), 6. 83 (d, J = 8. 6Hz, 2H, Ar-H), 4. 42 (s, 2H, CH2), 4. 19 (d, J = 5. 5Hz, 2H, CH2), 4. 02 (s, 1H, CH), 3. 70 (d, J = 6. 5Hz, 2H, CH2), 2. 98 (d, J=IL 1Hz, 2H, CH2), 2. 56 - 2. 46 (m, 1H, NH), 2. 41 - 2. 29 (m, 4H, CH2), I. 99 (dp, J = 13. 3, 6. 6Hz, 2H, CH2), I. 73 (q, J =12. 3Hz, 2H, CH2), I. 51 (d, J = 11. 4Hz, 2H, CH2), 0. 97 (d, J = 6. 7Hz, 6H, CH3) ；13C NMR (400MHz, CDCl3) δ 174. 99, 162. 58, 160. 18, 157. 95, 137. 27, 133. 44, 128. 86, 128. 78, 12 8. 63, 115. 35, 115. 14, 114. 54, 74. 23, 72. 37, 54. 39, 51. 69, 49. 07, 44. 57, 43. 58, 28. 97, 28. 18, 19. 53 ；IR(cm_1) :3425. I, 2930. 3, 1693. 3, 1647. 6, 1383. 9, 1263. 9, 1074. 3, 856. 6, 834. 2 ,780.1 , 732. 4.
[0192] 實施例12,以4-甲氧基芐基作保護基團
[0193] I) N-(4-羥基芐基）-N-(4-甲氧基）芐胺
[0194] 室溫（25°C，下同）下將4-羥基芐胺（18g)和4-甲氧基苯甲醛（20.5g)溶解在二 氯甲烷（50ml)中，于0-15°C將三乙?；饸浠c（31g)分批加入該懸浮液。添加結(jié)束后， 在20-25?下攪拌12小時，用TLC檢測剩余原料。反應(yīng)結(jié)束后，將不溶物過濾并用二氯甲 烷（20ml*2)洗滌濾餅，濾液用20% HCl水溶液（50ml*2)調(diào)PH至2到3,在0-20°C下加入 氫氧化鈉（3g_5g)調(diào)PHlO至12,然后水（100ml*2)洗分層，有機層干燥后40°C減壓除去溶 劑，60°C真空干燥2小時，得到明黃色固體27. 4g，收率：75. 7%，mp: 179~179. 5°C，ESI-MS m/z: 274 [M+H] +，296 [M+Na]+
[0195] 2) N- (4-異丁氧基芐基）-N- (4-甲氧基）芐胺
[0196] 于室溫下將N-(4_羥基芐基）-N_(4-二甲氧基）芐胺（15g)溶解在無水乙醇 (135ml)中，然后在<30°C分批加入無水碳酸鉀（21g)，并將該懸浮液加熱到78°C到82°C。 于78°C到82°C用2小時將溴代異丁烷（21g)滴加到懸浮液中。添加結(jié)束后，將該混合物 在78°C -82°C攪拌24小時，通過TLC檢測剩余原料。反應(yīng)完成后，將懸浮液冷卻到20°C 到30°C，進行抽濾以除去過量鉀鹽，用二氯甲烷（30mlX2)洗滌濾餅。減壓回收二甲基甲 酰胺。殘余物用乙醇（30ml)稀釋，然后傾入水（150ml)中，過濾析出的固體，固體加入5% NaOH(50ml X 2)洗滌，再用水（50ml X 2)洗滌，將固體抽濾并在60°C真空干燥5小時，得到 深黃色粉末（6.9g)，收率：50. 1%，mp:122 ~124°C ,ESI-MS m/z:330[M+H]+，352[M+Na] +
[0197] 3) 4-異丁氧基芐胺
[0198] 于室溫將N-(4-異丁氧基芐基）-N-(4-甲氧基）芐胺6g溶解在二氯甲烷（60ml) 中，然后在-25-0°C，將三氟乙酸（48ml)滴加至溶液中，滴加完成后轉(zhuǎn)至室溫攪拌5小時， 用TLC檢測原料剩余。反應(yīng)完成后，在0-25°C下將溶液PH調(diào)至堿性，并用水（20ml*2)洗分 層，30°C減壓濃縮，得到油狀氨基堿 3. 4g，收率 77 %，ESI-MS m/z: 180 [M+H]+，202 [M+Na] +
[0199] 4) N- (4-異丁氧基芐基）氨基甲酸苯酯
[0200] 于室溫將脫去保護基的4-異丁氧基芐胺（15g)油狀液體溶解二氯甲烷（120ml) 中，然后添加無水碳酸鉀（34g)，將懸浮液冷卻至(TC到10°C，并在(TC到10°C用1小時將氯 甲酸苯酯（23.5g)滴加到該懸浮液中。添加結(jié)束后，將該混合物移至20°C到25°C下攪拌1 小時，通過TLC檢測原料剩余。反應(yīng)結(jié)束后，過濾除掉無機鹽，以DCM (30ml*2)洗滌濾餅，濾 液用10% HCl(100ml*2)洗絳，分層得到有機層用水（100ml*2)洗絳，經(jīng)干燥后，30°C減壓 回收溶劑，得到白色固體（30g)粗品，加入甲醇（50ml)加熱至回流約0. 5小時至固體全部 溶解。用約1小時將該溶液冷卻至l〇°C并靜置5小時。將產(chǎn)物過濾，并以冷甲醇（20ml*2) 洗滌濾餅。于60 °C真空干燥2小時，得到21. 3g白色固體純品，收率85 %，mp:98. 2~ 99. 5〇C ,ESI-MS m/z: 300 [M+H]+, 322 [M+Na]+,
[0201] 5) N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-異丁氧基芐基）脲
[0202] 于室溫將N-(4-異丁氧基芐基）氨基甲酸苯酯（IOg)與N-(4-氟芐基）-1-甲 基-4-哌啶胺（7g)溶解在乙醇（50ml)中，加熱至回流并攪拌8小時，用TLC檢測剩余原 料N-(4-氟芐基）-1-甲基-4-哌啶胺。反應(yīng)結(jié)束后，即得N-(4-氟芐基）-Ν-(1-甲基哌 啶-4-基）-Ν' -(4-異丁氧基芐基）脲的醇溶液。