吡咯衍生物的結(jié)晶及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及具有優(yōu)異的鹽皮質(zhì)激素受體括抗作用的化咯衍生物的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的 結(jié)晶、其制備方法及其制備中間體。
【背景技術(shù)】
[0002] 已知鹽皮質(zhì)激素受體（MR)(醒固酬受體）在調(diào)節(jié)體內(nèi)的電解質(zhì)平衡和血壓方面 發(fā)揮重要的作用。例如，已知MR括抗劑（例如螺內(nèi)醋和依普利酬，二者均具有醬體結(jié)構(gòu)） 對高血壓和屯、力衰竭的治療有用。
[0003] 在專利文獻1和專利文獻2中公開了具有優(yōu)異的鹽皮質(zhì)激素受體括抗作用的化咯 衍生物，并且已知其對高血壓、屯、絞痛、急性冠狀動脈綜合征、充血性屯、力衰竭、腎病、動脈 硬化、腦梗死、纖維癥、原發(fā)性醒固酬癥或屯、臟病（特別是高血壓或糖尿病性腎?。┑闹委?有用。
[0004] 先前技術(shù)文獻 專利文獻 專利文獻 1:WO2006/012642 (美國公開公報US2008-0234270) 專利文獻 2:WO2008/056907 (美國公開公報US2010-0093826)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 發(fā)明所要解決的課題 用于藥劑的物質(zhì)需要具有嚴(yán)格的高純度，使得不會因其雜質(zhì)而產(chǎn)生預(yù)料之外的副作用 (例如毒性等）。此外，在其工業(yè)制備方法（大量制備方法）中，需要通過更簡便的操作除 去雜質(zhì)。
[0006] 此外，重要的是制藥藥品可在維持其質(zhì)量的同時長時間地保存。在需要在低溫條 件下保存制藥藥品的情況下，需要大規(guī)模的冷藏設(shè)備W維持質(zhì)量，因此尋找可在室溫或更 高溫度下保存的穩(wěn)定結(jié)晶在工業(yè)上意義深遠(yuǎn)。
[0007] 在運種情況下，本發(fā)明人深入研究，W開發(fā)用于通過使用在工業(yè)上更有利的操作 方法且對環(huán)境更少影響地W更高的產(chǎn)率更高質(zhì)量地制備具有優(yōu)異的MR括抗作用的化咯衍 生物的方法。結(jié)果發(fā)現(xiàn)用于有效地拆分新的合成中間體的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的方法，基于此發(fā)現(xiàn)， 確定用于通過使用在工業(yè)上有利的操作W高產(chǎn)率高質(zhì)量地制備化咯衍生物的方法，從而完 成本發(fā)明。
[0008] 解決課題的手段 本發(fā)明人深入研究化咯衍生物的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的結(jié)晶、其制備中間體及其有效的制備方 法W便改善溶解性、純度、穩(wěn)定性等，用于提高具有優(yōu)異的鹽皮質(zhì)激素受體括抗作用的化咯 衍生物的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的醫(yī)療有用性。
[0009] W下詳細(xì)地敘述本發(fā)明。
[0010] 本發(fā)明設(shè)及： (I) 一種用于將W下列通式（I)表示的化合物拆分成它的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的方法，其特征 在于，使用具有辛可寧（Cinchonan)骨架式的光學(xué)活性胺：
[化1]
其中，Ri表示甲基或S氣甲基，R2表示氨原子或C1-C3烷氧基，n表示選自1~3的整數(shù)； 似上述（1)的方法，其中，所述光學(xué)活性胺為選自W下列式表示的化合物群的1種化 合物：
[化2]
(3) 上述（1)的方法，其中，所述光學(xué)活性胺為W下列式表示的奎寧：
[化3]
(4) 上述（1)~做中任一項的方法，其中，所述方法在有機溶劑或有機溶劑與水的混 合溶劑中實施； 妨上述（1)~(4)中任一項的方法，其中，所述化圍式（I)表示的化合物為下列化合物 (Ia)：
[化4]
(6) -種用于制備W下列式（A)表示的做-1-(2-徑基乙基）-4-甲基-N-[4-(甲基 橫酷基）苯基]-5-巧-(S氣甲基）苯基]-IH-化咯-3-簇酷胺的方法，其特征在于，通過 使用具有辛可寧骨架式的光學(xué)活性胺的拆分，得到W下列式（Ia)表示的巧巧-1-(2-?基 乙基）-4-甲基-5-[2-(S氣甲基）苯基]-IH-化咯-3-簇酸的1種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，在酸性條 件下除去所述光學(xué)活性胺，接著通過與草酷氯的反應(yīng)，由此形成下列中間化合物（IIa)，然 后進一步使所述中間化合物（IIa)與4-(甲基橫酷基）苯胺反應(yīng)，由此形成下列中間化合 物（Ilia),接著進行堿處理：
[化引
[化6]
[化7]
[化引
化-I)上述（6)的制備方法，其中，在用于得到所述中間化合物（IIa)的與草酷氯的反 應(yīng)過程中和在所述中間化合物（IIa)與所述4-(甲基橫酷基）苯胺的反應(yīng)過程中的反應(yīng)溫 度為20°CW下； 化-2)上述化）的制備方法，其中，所述方法包括分離所述中間化合物（IIIa)的步 驟； 化-3)上述化）的制備方法，其中，所述巧巧-1-(2-?基乙基）-4-甲基-5-[2-(S氣甲基）苯基]-IH-化咯-3-簇酸的1種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體為（S)-1- (2-徑基乙基）-4-甲 基-5-[2-(S氣甲基）苯基]-IH-化咯-3-簇酸； (7) -種W下列式（Ia)表示的巧巧-1-(2-?基乙基）-4-甲基-5-[2-(S氣甲基） 苯基]-IH-化咯-3-簇酸，其為用于制備W下列式（A)表示的（S)-I-O-徑基乙基）-4-甲 基-N-[4-(甲基橫酷基）苯基]-5-巧-(S氣甲基）苯基]-IH-化咯-3-簇酷胺的中間體：
[化9]
[化 10]
(8) -種W下列通式（I)表示的化合物的光學(xué)活性胺鹽（所述光學(xué)活性胺為選自辛可 寧、奎寧、辛可尼下和奎尼下的1種化合物）：
[化山
其中，Ri表示甲基或S氣甲基，R2表示氨原子或C1-C3烷氧基，n表示選自1~3的整數(shù)； (8-1)做-1-(2-徑基乙基）-4-甲基-5-[2-(二氣甲基）苯基]-IH-[I比咯-3-簇酸奎 寧鹽； (9) 一種W上述式（A)表示的做-1-(2-徑基乙基）-4-甲基-N-[4-(甲基橫酷基） 苯基]-5-巧-(S氣甲基）苯基]-IH-化咯-3-簇酷胺的結(jié)晶，其在通過用銅Ka射線（波 長入=1. 54A)的照射得到的粉末X射線衍射圖中在6. 80、17. 06、19. 24、22. 80和25. 48的 衍射角2 0顯示特征峰； (10) -種W上述式（A)表示的做-1-(2-徑基乙基）-4-甲基-N-[4-(甲基橫酷基） 苯基]-5-巧-(S氣甲基）苯基]-IH-化咯-3-簇酷胺的結(jié)晶，其在通過用銅Ka射線（波長 入=1. 54A)的照射得到的粉末X射線衍射圖中在6. 80、12. 32、13. 60、14. 46、16. 30、17. 06、 18. 42、19. 24、19. 86、20. 36、20. 82、21. 84、22. 50、22. 80、23. 20、23. 50、24. 60、24. 88、 25. 48、26. 96、27. 52、29. 26、31. 80、32. 08、35. 82、40. 32 和 41. 36 的衍射角 2 0 顯示主峰； (10-1) -種（S)-1-(2-徑基乙基）-4-甲基-N-[4-(甲基橫酷基）苯基]-5-巧-(S 氣甲基）苯基]-IH-化咯-3-簇酷胺的結(jié)晶，其在通過用銅Ka射線（波長A=I. 54A)的 照射得到的粉末X射線衍射圖中具有圖1中示出的X射線衍射圖； (11) 一種藥物組合物，其含有上述（9)或（10)的結(jié)晶作為有效成分； (12) -種用于高血壓、屯、絞痛、急性冠狀動脈綜合征、充血性屯、力衰竭、腎病、動脈硬 化、腦梗死、纖維癥、原發(fā)性醒固酬癥或屯、臟病的預(yù)防藥或治療藥，其含有上述（9)或（10) 的結(jié)晶作為有效成分； (13) -種用于高血壓的預(yù)防藥或治療藥，其含有上述（9)或（10)的結(jié)晶作為有效成 分； (13-1) -種用于高血壓的治療藥，其含有上述（9)或（10)的結(jié)晶作為有效成分； (14) 一種用于糖尿病性腎病的預(yù)防藥或治療藥，其含有上述（9)或（10)的結(jié)晶作為 有效成分； (14-1) 一種用于糖尿病性腎病的治療藥，其含有上述（9)或（10)的結(jié)晶作為有效成 分； (15) 上述巧）或（10)中任一項的結(jié)晶用于制備藥劑的用途； (16) 上述（9)或（10)的結(jié)晶用于制備藥劑的用途，所述藥劑用于預(yù)防或治療高血壓、 屯、絞痛、急性冠狀動脈綜合征、充血性屯、力衰竭、腎病、動脈硬化、腦梗死、纖維癥、原發(fā)性醒 固酬癥或屯、臟?。?(17) 上述（9)或（10)的結(jié)晶用于制備藥劑的用途，所述藥劑用于治療高血壓；和 (18) 上述（9)或（10)的結(jié)晶用于制備藥劑的用途，所述藥劑用于治療糖尿病性腎病。
[0011] 在本說明書中，W下列式（A)表示的做-1-(2-?基乙基）-4-甲基-N-[4-(甲基 橫酷基）苯基]-5-巧-(S氣甲基）苯基]-IH-化咯-3-簇酷胺有時被稱為化合物（A):
[化切
[0012] 在本發(fā)明中，"結(jié)晶"指內(nèi)部結(jié)構(gòu)是由構(gòu)成原子（或其基團）的有規(guī)則的重復(fù)S維 構(gòu)成的固體，并且區(qū)別于不具有運樣的有規(guī)則的內(nèi)部結(jié)構(gòu)的無定形固體。
[0013] 本發(fā)明的結(jié)晶有時可通過W下方法形成水合物：使結(jié)晶放置在空氣中W吸收水從 而具有吸附水，或在通常的大氣條件下將結(jié)晶加熱至25~150°C等。此外，本發(fā)明的結(jié)晶有 時可在附著的殘留溶劑或溶劑化物中含有結(jié)晶時使用的溶劑。
[0014] 在本說明書中，有時基于粉末X射線衍射數(shù)據(jù)表示本發(fā)明的結(jié)晶。在粉末X射線 衍射中，測定和分析可通過在本領(lǐng)域中常規(guī)使用的方法進行，例如粉末X射線衍射可通過 在實施例中敘述的方法進行。此外，通常在水合或脫水的結(jié)晶的情況下，其晶格常數(shù)因結(jié)晶 水的添加或除去而改變，因此粉末X射線衍射中的衍射角（20)有時可改變。此外，峰強度 有時可因結(jié)晶生長表面等的不同（晶癖）等而改變。因此，在基于粉末X射線衍射數(shù)據(jù)表 示本發(fā)明的結(jié)晶時，在粉末X射線衍射中具有相同的峰衍射角和X射線衍射圖的結(jié)晶W及 由該結(jié)晶得到的水合或脫水的結(jié)晶也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0015] 本發(fā)明的結(jié)晶的一個優(yōu)選實施方式為化咯衍生化合物（A)的結(jié)晶?；衔铮ˋ) 的結(jié)晶在通過用銅Ka射線（波長A=I. 54A)的照射得到的粉末X射線衍射圖中具有圖1 中示出的X射線衍射圖。此外，化合物（A)的結(jié)晶在通過用銅Ka射線（波長A=I. 54A) 的照射得到的粉末X射線衍射圖中在6. 80、17. 06、19. 24、22. 80和25. 48的衍射角2 0具 有特征峰。此處，"特征峰"指在將粉末X射線衍射圖中的最大峰強度計為100時具有50 W上的相對強度的峰。此外，本發(fā)明的化合物（A)的結(jié)晶也為在通過用銅Ka射線（波長 入=1. 54A)的照射得到的粉末X射線衍射圖中在6. 80、12. 32、13. 60、14. 46、16. 30、17. 06、 18. 42、19. 24、19. 86、20. 36、20. 82、21. 84、22. 50、22. 80、23. 20、23. 50、24. 60、24. 88、 25. 48、26. 96、27. 52、29. 26、31. 80、32. 08、35. 82、40. 32 和 41. 36 的衍射角 2 0 顯示主峰的 結(jié)晶。此處主峰"指在將粉末X射線衍射圖中的最大峰強度計為100時具有15W上的相 對強度的峰。
[001引在本發(fā)明中/'C1-C3烷氧基"的實例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基。用 于R2的其優(yōu)選的實例包含甲氧基。
[0017]Ri優(yōu)選為氨原子或C1-C4烷氧基，更優(yōu)選為氨原子或甲氧基，特別優(yōu)選為氨原子。
[0018] R2優(yōu)選為氨原子或C1-C4烷氧基，更優(yōu)選為氨原子或甲氧基，特別優(yōu)選為氨原子。 [001引n優(yōu)選為2。
[0020]W下列式（I)表示的化合物優(yōu)選為W下列式（Ia)表示的巧巧-1-(2-?基乙 基）-4-甲基-5-巧-(S氣甲基）苯基]-IH-化咯-3-簇酸，或巧巧-1- (2-徑基乙基）-4-甲 基-5-[4-甲氧基-2-(S氣甲基）苯基]-IH-化咯-3-簇酸，更優(yōu)選為巧巧-1-(2-?基乙 基）-4-甲基-5-[2-(二氣甲基）苯基]-IH- [I比咯-3-簇酸：
[化切
[其中，Ri表示甲基或S氣甲基，R2表示氨原子或C1-C3烷氧基，n表示選自1~3的整 數(shù)]，
[化H]
[0021] W下詳細(xì)地敘述用于使用本發(fā)明的制備中間化合物制備化咯衍生化合物（A')的 方法。
[0022] 化咯衍生化合物（A')可通過使用已知的化合物作為原料且使用下列本發(fā)明的制 備方法和中間體來制備。需說明的是，在下列敘述中，Ri、R2和n分別表示與上述相同的含 義。
[002引步驟A:中間化合物（I)的制備 [化切
步驟B:化咯衍生化合物（A')的制備 [化咐
W下敘述各個步驟。
[0024](步驟A-I) 本步驟為通過在堿存在下使化合物（VIII)與氯基乙酸乙醋反應(yīng)而制備化合物（VII)的步驟。
[0025] 原料優(yōu)選為2-漠S氣甲基）苯基]丙烷-1-