6. 66 (s, 1H), 8. 81 (s, 2H), 9. 36 (s, I Η)。
[0082] 實(shí)施例3
[0083] 0-3-氯-5-甲氧基-2, 4, 6-三嗪基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸酯（5-3)
[0084] 按照通法一采用吡啶在THF中制備得到（5-3)白色固體，產(chǎn)率84%
[0085] 1HNMR (DMS〇-d6) ： δ 2. 55 (s, 3H) ,3.91 (s, 3H), 6. 68 (s, 1H), 8. 71 (s, 2H), 9. 46 (s, I Η)。
[0086] 實(shí)施例4
[0087] 0-3, 5-二氯-2, 4, 6-三嗪基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸酯（5-4)
[0088] 按照通法一采用DIPEA在乙腈中制備得到（5-4)白色固體，產(chǎn)率70%
[0089] 1HNMR (DMS0-d6) : δ 2. 52 (s，3H)，6. 64 (s，1H)，8. 79 (s，2H)，9. 35 (s，1H)。
[0090] 實(shí)施例5
[0091] 0-2, 5-二羰基吡咯基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸酯（5-1)
[0092] 將式（1)的化合物（30g)和N-羥基琥珀酰亞胺（19.5g)懸浮于200mL二氯甲烷 中，冰浴下分批加入EDCI (36g)的二氯甲烷混合物，加畢室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物直 接用于下一步阿納列汀的制備。
[0093] 實(shí)施例6
[0094] 0-3, 5-二甲氧基-2, 4, 6-三嗪基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸酯（5-2)
[0095] 按照通法二采用三乙胺在二氯甲烷中制備得到（5-2)白色漿狀物，直接用于阿納 列汀的制備
[0096] 1HNMR (DMS〇-d6) ： δ 2. 51 (s, 3H), 3. 90 (s, 6H), 6. 66 (s, 1H), 8. 81 (s, 2H), 9. 36 (s, I Η)。
[0097] 實(shí)施例7
[0098] 0-3-氯-5-甲氧基-2, 4, 6-三嗪基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸酯（5-3)
[0099] 按照通法二采用吡啶在DMF中制備得到（5-3)的溶液，直接用于阿納列汀的制備
[0100] 1HNMR (DMS0-d6) ： δ 2. 55 (s, 3H) ,3.91 (s, 3H), 6. 68 (s, 1H), 8. 71 (s, 2H), 9. 46 (s, I H)。
[0101] 實(shí)施例8
[0102] 0-3, 5-二氯-2, 4, 6-三嗪基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸酯（5-4)
[0103] 按照通法二采用DIPEA在乙腈中制備得到（5-4)白色漿狀物，直接用于阿納列汀 的制備。
[0104] 1HNMR (DMS0-d6) : δ 2. 52 (s，3H)，6. 64 (s，1H)，8. 79 (s，2H)，9. 35 (s，1H)。
[0105] 實(shí)施例9
[0106] 阿納列汀的制備
[0107] 按照通法三化合物3 (27g)，DIPEA (16g)和二氯甲烷混合后滴加化合物（5-1) 27. 4g二氯甲烷混合物反應(yīng)5小時(shí)制備得到阿納列汀，產(chǎn)率98%
[0108] 1HNMR (DMS0-d6) ： δ 1. 36 (s, 6H), 2. 00-2. 30 (m, 4H, 2. 50 (s, 3H), 3. 30-3. 80 (m, 4H) ，4· 10-4. 30 (m, 2H)，4· 80 (m, 1H)，6· 64 (s, 1H)，8· 81-8. 95 (m, 3H)，9· 50 (s, 1H)。
[0109] 實(shí)施例10
[0110] 阿納列汀的制備
[0111] 按照通法三化合物3 (29g)，三乙胺（14g)和DMF混合后滴加化合物（5-2) 31. 6g 與DMF混合物反應(yīng)5小時(shí)，經(jīng)后處理制備得到阿納列汀，產(chǎn)率88%
[0112] 1HNMR (DMS0-d6) ： δ 1. 36 (s, 6H), 2. 00-2. 30 (m, 4H, 2. 50 (s, 3H), 3. 30-3. 80 (m, 4H) ，4· 10-4. 30 (m, 2H)，4· 80 (m, 1H)，6· 64 (s, 1H)，8· 81-8. 95 (m, 3H)，9· 50 (s, 1H)。
[0113] 實(shí)施例11
[0114] 阿納列汀的制備
[0115] 按照通法四化合物3 (29g)，DIPEA (16g)和二氯甲烷混合后滴加化合物（5-1)的 二氯甲烷混合液（0.1mol)反應(yīng)5小時(shí)，經(jīng)后處理制備得到阿納列汀，產(chǎn)率86%
[0116] 1HNMR (DMS0-d6) ： δ 1. 36 (s, 6H), 2. 00-2. 30 (m, 4H, 2. 50 (s, 3H), 3. 30-3. 80 (m, 4H) ，4· 10-4. 30 (m, 2H)，4· 80 (m, 1H)，6· 64 (s, 1H)，8· 81-8. 95 (m, 3H)，9· 50 (s, 1H)。
[0117] 實(shí)施例12
[0118] 阿納列汀的制備
[0119] 按照通法四化合物3 (29g)，三乙胺（14g)和DMF混合后滴加化合物（5-2)的DMF 溶液（0.1mol)反應(yīng)5小時(shí)，經(jīng)后處理制備得到阿納列汀，產(chǎn)率75%
[0120] 1HNMR (DMS0-d6) ： δ 1. 36 (s, 6H), 2. 00-2. 30 (m, 4H, 2. 50 (s, 3H), 3. 30-3. 80 (m, 4H) ，4· 10-4. 30 (m, 2H)，4· 80 (m, 1H)，6· 64 (s, 1H)，8· 81-8. 95 (m, 3H)，9· 50 (s, 1H)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 阿納列汀的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 將式（2)所示的化合物活化，制得到式（5)的化合物； (2) 將式（5)的化合物與式（3)所示的化合物或其鹽縮合，得到式（1)所示的化合物； 反應(yīng)通式如下：其中： X代表Cl或MeO。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的式（2)所示的化合物活化得到式 (5)的化合物的方法，包括如下步驟： 將式（2)所示的化合物在溶劑中，在縮合劑或堿性物質(zhì)存在下，與活化試劑反應(yīng)，然后 從反應(yīng)產(chǎn)物中收集式（5)的化合物； 所述的縮合劑選自N- (3-二甲基胺基丙基）-N 乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（E⑶I)、N， Ν' -羰基二咪唑（CDI)或DCC ; 所述的堿性物質(zhì)選自三乙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺、吡啶或甲基嗎啡啉（NMM); 所述式（5)的化合物為式（5-1)所示化合物或式（5-2)所示的化合物中的一種；其中： X選自Cl或MeO ; 所述活化試劑選自N-羥基琥珀酰亞胺、TCT (2, 4, 6-三氯-1,3, 5-三嗪)、CDMT (2-氯-4, 6-二甲氧基-1,3, 5-三嗪)、CMTMM (4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基）-4-甲基嗎 啉氯代物）或DCMT (2, 4-二氯-6-甲氧基-1，3, 5-三嗪）中的一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述的溶劑選自二氯甲烷、丙酮、乙酸乙 酯、DMF (N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO (二甲基亞砜)、NMP (N-甲基吡咯烷酮)、四氫呋喃、甲 基四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲苯、乙腈的一種或多種。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，當(dāng)活化試劑是N-羥基琥珀酰亞胺時(shí)，式 (2)所示化合物在縮合劑的存在下，與活化劑N-羥基琥珀酰亞胺（6)反應(yīng)得到0-2, 5-二羰 基吡咯基-2-甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-6-羧酸酯（5-1);反應(yīng)通式如下：5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為-20-30°C，反應(yīng)時(shí)間為1-15 小時(shí)。式（2)所示的化合物、縮合劑和式（6)所示的化合物的摩爾比為： 式（2)所示的化合物：縮合劑：式（6)所示的化合物=1 : 1~3 : 1~3。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，當(dāng)活化試劑為T(mén)CT、CDMT、CMTMM或DCMT 時(shí)，由式（2)所示的化合物在堿的存在下與式（7)所示的化合物縮合反應(yīng)，得到2-甲基吡唑 并[l，5-a]嘧啶-6-羧酸衍生物（5-2);反應(yīng)通式如下 ：其中：X選自Cl或MeO ; 式（7)所示的化合物為T(mén)CT、CDMT、CMTMM或DCMT中的一種。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為-20-30°C，反應(yīng)時(shí)間為1-15 小時(shí)。式（2)所示的化合物、堿性物質(zhì)和式（7)所示的化合物的摩爾比為： 式（2)所示的化合物：堿性物質(zhì)：式（7)所示的化合物=I : 1~3 : 1~3。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，式（5)所示的化合物物與式（3)所示的化 合物縮合，得到式（1)的化合物的方法，包括如下步驟：將式（5)所示的化合物在溶劑中，在 堿性物質(zhì)存在下，與式（3)所示的化合物反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集式（1)的化合物。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述的堿性物質(zhì)選自三乙胺、三丁胺、二 乙基異丙基胺，吡啶或甲基嗎啡啉（NMM)。10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述的溶劑選自二氯甲烷、丙酮、乙酸乙 酯、DMF (N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO (二甲基亞砜)、NMP (N-甲基吡咯烷酮)、四氫呋喃、甲 基四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲苯、乙腈的一種或多種；優(yōu)選的溶劑為丙酮、二氯甲烷、DMF、DMS0、 NMP、二氧六環(huán)、甲苯中的一種或多種；更優(yōu)選的溶劑為丙酮、二氯甲烷、DMF、二氧六環(huán)或甲 苯。11. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為-20-30°C，反應(yīng)時(shí)間為1-15 小時(shí)，式（5)所示的化合物、堿性物質(zhì)和式（3)所示的化合物的摩爾比為： 式（5)所示的化合物：堿性物質(zhì)：式（3)所示的化合物=I : 1~2 : 1~1. 5。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種阿納列汀的制備方法，包括如下步驟：1、將式（2）所示的化合物活化，制得到式（5）的化合物；2、將式（5）的化合物與式（3）所示的化合物或其鹽縮合，得到式（1）所示的化合物。本發(fā)明原料廉價(jià)易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，各步反應(yīng)收率高且中間體的容易純化，適應(yīng)于工業(yè)化生產(chǎn)，避免柱層析和低溫反應(yīng)等復(fù)雜后處理過(guò)程，大幅降低了制備成本。中間體（5）經(jīng)過(guò)縮合反應(yīng)，精制得阿納列汀，目標(biāo)產(chǎn)物純度高，質(zhì)量穩(wěn)定可控。克服了已報(bào)道的阿納列汀制備方法的缺陷和不足，具有較大的積極進(jìn)步效果和實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。此外，本發(fā)明的最大優(yōu)點(diǎn)是適合于工業(yè)化生產(chǎn)。反應(yīng)通式如下。
【IPC分類】C07D487/04
【公開(kāi)號(hào)】CN104974159
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410138951
【發(fā)明人】李建其, 倪峰, 張怡, 張樹(shù)新, 吳夏冰, 張瑾, 杜振新, 盧秀蓮
【申請(qǐng)人】辰欣藥業(yè)股份有限公司, 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
【公開(kāi)日】2015年10月14日
【申請(qǐng)日】2014年4月8日