一種稠合環(huán)酮類化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種稠合環(huán)類化合物的合成方法，更特別地涉及一種稠合環(huán)酮類化合 物的合成方法，屬于有機(jī)中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 稠合環(huán)酮類化合物在有機(jī)合成，尤其是藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域具有重要的作用 和用途，由于其中包含了稠合環(huán)，以及易于發(fā)生進(jìn)一步反應(yīng)的羰基，因此是常常用來構(gòu)建合 成藥物、天然產(chǎn)物以及材料分子的常用結(jié)構(gòu)片段。也正是由于該類結(jié)構(gòu)化合物的重要潛力， 因此，開發(fā)稠合環(huán)酮類化合物的的新型高效合成方法已日漸成為科學(xué)研究的關(guān)鍵問題。 [0003] 但另一個(gè)方面，在現(xiàn)代合成化學(xué)技術(shù)中，直接構(gòu)筑C-O鍵是有機(jī)合成領(lǐng)域極具挑 戰(zhàn)性的課題，這是由于有機(jī)分子中C-H鍵的低氧化態(tài)、化學(xué)選擇性以及區(qū)域選擇性難于控 制，從而難以直接形成C-O鍵。
[0004] 近年來，在有機(jī)催化化學(xué)中，涉及稠合環(huán)酮類化合物的C-O鍵的構(gòu)筑工藝已經(jīng)取 得了長足的進(jìn)步和發(fā)展，現(xiàn)有技術(shù)中也報(bào)道了多種合成方法，例如：
[0005] Safdar Hayat 等（"An improved method for the synthesis of g-lactones using sodium bromate and sodium hydrogen sulfite"，Tetrahedron Letters，2001，42, 1647-1649)報(bào)道了一種以溴酸鈉和亞硫酸氫鈉為催化劑、乙酸乙酯為溶 劑的由鄰?fù)榛郊姿嶂苽洵h(huán)化產(chǎn)物的方法，其反應(yīng)式如下：
[0006]
[0007] Ji Min Lee 等（"Pt-Catalyzed sp3C - H bond activation of o-alkyl substituted aromatic carboxylic acid derivatives for the formation of aryl lactones", Tetrahedron Letters, 2006, 47, 1375-1379)公開了一種米用鈀或鉬催化劑，以 鄰?fù)榛枷泗人釣樵蟻順?gòu)建芳基環(huán)內(nèi)酯的方法，其反應(yīng)式如下：
[0008]
[0009] 如上所述，盡管現(xiàn)有技術(shù)中公開了一些合成稠合環(huán)酮類化合物的方法，但對(duì)于其 新型的合成方法，仍存在繼續(xù)研究的必要，這也是該領(lǐng)域中的研究熱點(diǎn)和重點(diǎn)之一，也正是 本發(fā)明得以完成的動(dòng)力所在和基礎(chǔ)所倚。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 為了開發(fā)新的合成稠合環(huán)酮類化合物的方法，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究和探 索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。
[0011] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種下式（III)所示稠合環(huán)酮類化合物 的合成方法
[0012]
[0013] 所述方法包括：在溶劑中，于催化劑、催化助劑和復(fù)合活化劑存在下，下式（I)化 合物和下式（Π )化合物在50-80°C下反應(yīng)2-3小時(shí)，然后加入堿，繼續(xù)保溫反應(yīng)3-5小時(shí)， 從而得到所述（III)化合物，
[0014]
[0015] 其中，R1、私各自獨(dú)立地選自H、鹵素 、C ^C6烷基或C ^(^烷氧基；
[0016] X為鹵素。
[0017] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素的含義是指鹵族元素，非限定地例如可為 F、Cl、Br 或 I。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含義是指上述定義的C ^C6烷基 與氧原子相連后得到的基團(tuán)。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為乙酸鈀（Pd(OAc)2)、三氟乙酸鈀 (Pd(TFA)2)、乙酰丙酮鈀（PcKacac)2)、四（三苯基膦）鈀（Pd(PPh 3)4)、二（三苯基膦）氯化 鈀（PdCl2(PPh3)2)中的任何一種，最優(yōu)選為三氟乙酸鈀（Pd(TFA) 2)。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化助劑為二甲基二硒醚或二乙基二硒醚，優(yōu) 選為二乙基二硒醚。
[0022] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述復(fù)合活化劑為N-氟代雙苯磺酰胺（NFSI)與三 氟化硼乙醚的混合物，兩者摩爾比為1:2-3。
[0023] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為Na0H、K0H、碳酸鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀、三乙 胺、二乙醇胺、二異丙醇胺、二異丙基乙醇胺、1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷（DABC0)、四甲 基乙二胺等中的任何一種，最優(yōu)選為二異丙基乙醇胺。
[0024] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述溶劑為1-正丁基-2, 3-二甲基咪唑四氟 硼酸鹽與選自DMF(N，N-二甲基甲酰胺）、DMSO(二甲基亞砜）、乙醇、苯、甲苯、聚乙二 醇-200 (PEG-200)中的任何一種的混合物，其中，1-正丁基-2, 3-二甲基咪唑四氟硼 酸鹽與選自DMF(N，N-二甲基甲酰胺）、DMSO(二甲基亞砜）、乙醇、苯、甲苯、聚乙二 醇-200 (PEG-200)中的任何一種的的體積比為1:8。
[0025] 其中，最優(yōu)選為體積比為1:8的1-正丁基-2, 3-二甲基咪唑四氟硼酸鹽與聚乙二 醇-200 (PEG-200)的混合物。
[0026] 所述溶劑的用量并沒有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可對(duì)其用量進(jìn)行合適的選 擇，例如可根據(jù)使得后處理易于進(jìn)行、反應(yīng)順利進(jìn)行的量進(jìn)行合適選擇即可。
[0027] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為 1:1. 4-2,例如可為 1:1. 4、1:1. 6、1: L 8 或 1:2。
[0028] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與催化劑的摩爾比為 1:0. 04-0. 07,例如可為 1:0. 04、1:0. 05、1:0. 06 或 1:0. 07。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與催化助劑的摩爾比為 1:0. 1-0. 2,例如可為 1:0. 1、1:0. 15 或 1:0. 2。
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與復(fù)合活化劑的摩爾比為 1:0.07-0. 15,即所述式（I)化合物的摩爾用量與構(gòu)成所述復(fù)合活化劑的兩種組分的總摩 爾用量的比為 1:0. 07-0. 15,例如可為 1:0. 07、1:0. 09、1:0. 11、1:0. 13 或 1:0. 15。
[0031] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與堿的摩爾比為1:1-1. 5,例如可 為 2、1:1· 4 或 1:1. 5。
[0032] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理具體如下：反應(yīng)完成后，趁熱過 濾，調(diào)節(jié)濾液的pH值為中性，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液充分洗滌2-3次，分離有機(jī)相，減 壓濃縮，殘留物過200-300目硅膠柱色譜，以體積比為1:3的正己烷和丙酮的混合溶劑作為 洗脫液，從而得到所述式（III)化合物。
[0033] 如上所述，本發(fā)明提供了一種稠合環(huán)酮類化合物的合成方法，該方法通過選擇特 定的催化劑、催化助劑、復(fù)合活化劑、堿和溶劑等的種類和組分，以及選擇合適的堿加入時(shí) 機(jī)，而使得彼此之間發(fā)揮了獨(dú)特的協(xié)同作用，可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，在有機(jī)合成領(lǐng)域尤 其是中間體合成技術(shù)領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和廣泛的工業(yè)化生產(chǎn)潛力。
【具體實(shí)施方式】
[0034] 下面通過具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
[0035] 實(shí)施例1
[0036]
[0037] 在室溫下，向適量體積比為1:8的1-正丁基-2, 3-二甲基咪唑四氟硼酸鹽與聚乙 二醇-200 (PEG-200)的混合溶劑中，加入IOOmmol上式（I)化合物、HOmmol上式（II)化合 物、4mmol催化劑Pd(TFA)2UOmmol催化助劑二乙基二硒醚和7mmol復(fù)合活化劑（為2mmol N-氟代雙苯磺酰胺（NFSI)與5mmol三氟化硼乙醚的混合物），然后升溫至50°C，并在該溫 度下反應(yīng)3小時(shí)，再然后向反應(yīng)體系中加入IOOmmol堿二異丙基乙醇胺，并在該溫度下繼續(xù) 保溫反應(yīng)3小時(shí)；
[0038] 反應(yīng)完成后，趁熱過濾，調(diào)節(jié)濾液的pH值為中性，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液充 分洗滌2-3次，分離有機(jī)相，減壓濃縮，殘留物過200-300目硅膠柱色譜，以體積比為1:3的 正己烷和丙酮的混合溶劑作為洗脫液，從而得到上述式（III)化合物，產(chǎn)率為97. 1%。
[0039] 1H NMR (CDCl3, 40 OMHz) : 52.35(s,3H),6.02(m, 2H),6.87(d,J = 15. 2Hz, 1H), 7. 15(d, J = 7. 7Hz, 2H), 7. 28 (d, J = 8. 1Hz, 2H), 7. 46 (dd, J = 7. 6Hz, J = 0. 9Hz, 1H), 7. 55(t, J = 7. 5Hz, 1H), 7. 67 (td, 3J = 7. 5, J = I. 1Hz, 1H), 7. 93 (d, J = 7. 7Hz, 1H)。
[0040] HRMS(ESI) ([M+H]+) :251. 107。
[0041] 實(shí)施例2
[0043] 在室溫下，向適量體積比為1:8的I-正丁基-2, 3-二甲基咪唑四氟硼酸鹽與聚乙 二醇-200 (PEG-200)的混合溶劑中，加入IOOmmol上式（I)化合物、170mmol上式（II)化合 物、7_)1催化劑卩(1(^纟)2、15_)1催化助劑二乙基二硒醚和12_)1復(fù)合活化劑（為4_)1 N-氟代雙苯磺酰胺（NFSI)與Smmol三氟化硼乙醚的混合物），然后升溫至70°C，并在該溫 度下反應(yīng)2小時(shí)，再然后向反應(yīng)體系中加入120_〇1堿二異丙基乙醇胺，并在該溫度下繼續(xù) 保溫反應(yīng)4小時(shí)；
[0044] 反應(yīng)完成后，趁熱過濾，調(diào)節(jié)濾液的pH值為中性，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液充 分洗滌2-3次，分離有機(jī)相，減壓濃縮，殘留物過200-300目硅膠柱色譜，以體積比為1:3的 正己烷和丙酮的混合溶劑作為洗脫液，從而得到上述式（III)化合物，產(chǎn)率為97. 4%。
[0045] 1H NMR(O)Cl3, 400MHz) : δ 5· 95-6. 17 (m，2H) ;6· 88 (d，J = 14. 9Hz，1H)，7· 03 (t，J =8. 6Hz, 2H), 7. 32-7. 41 (m,