多肟基柚皮素衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化合物制備領(lǐng)域，更具體地說，本發(fā)明涉及一種多肟基柚皮素衍生物 及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 柚皮素衍生物在蕓香科植物柑橘、柑桔、橙子的果皮中廣泛分布，具有降低膽固 醇、提高免疫力、抑菌、抗病毒、抗氧化、抗腫瘤等多種功效。
[0003] 近年來，有文獻(xiàn)報(bào)道在黃酮母體上引入某些含氮官能團(tuán)，可引起柚皮素衍生物的 生物活性發(fā)生顯著變化。ChaviY將具有抗菌、抗腫瘤等活性的肟基官能團(tuán)引入到黃酮母 體中形成黃酮肟類化合物，通過對口腔鱗癌細(xì)胞KB、肺癌細(xì)胞NCI-H187的抑制腫瘤活性測 試發(fā)現(xiàn)合成的黃酮肟類化合物具有顯著的抑制活性，部分化合物IC5。值小于0. 5yM，可作 為潛在的抗腫瘤藥物使用。中國臺(tái)灣科學(xué)家WangTC單羥基取代的黃酮、黃酮醇、異黃酮、 Xanthone為底物，分別合成了多個(gè)有肟基取代的衍生物，部分化合物對子宮癌細(xì)胞Hela的 GI5。值0. 8yM，對肝癌細(xì)胞SK-Ifepl的GI5。值1. 0yM。從相關(guān)的文獻(xiàn)看，肟基取代在黃酮 上能增強(qiáng)細(xì)胞活性，取代在黃酮酚羥基上也顯示出顯著的細(xì)胞活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 作為各種廣泛且細(xì)致的研究和實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)制造的多肟 基柚皮素衍生物能有效抑制胃癌細(xì)胞的生長，基于這種發(fā)現(xiàn)，完成了本發(fā)明。
[0005] 本發(fā)明的一個(gè)目的在于根據(jù)多肟基柚皮素衍生物作為中間體或輔助成分在治療 胃癌藥物中的應(yīng)用，提供一種多肟基柚皮素衍生物的制備方法和應(yīng)用。
[0006] 為了實(shí)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的這些目的和其它優(yōu)點(diǎn)，本發(fā)明提供的技術(shù)方案為：
[0007] -種多肟基柚皮素衍生物，具有通式（I)的結(jié)構(gòu)：
[0008]
[0009] 其中，Ri表示CH 3、C6H5或P-C1C 6H4中的任一種；
[0010] R2表不0H或
中的任一種。
[0011] 優(yōu)選的是，所述多肟基柚皮素衍生物的制備方法，其中制備方法包括：
[0012] 步驟一、將柚皮素加入N，N-二甲基甲酰胺中，加入無水碳酸氫鈉后，70~75°C回 流10~15min后滴加a-鹵代酮類化合物，繼續(xù)在70~75°C回流4~lOh后提純，得到產(chǎn) 物為具有化學(xué)式（II)的化合物；
[0013]
[0014] 其中，R3表示0H或
中的任一種；
[0015] 步驟二、將具有化學(xué)式（II)的化合物、三水合醋酸鈉以及鹽酸羥胺加入酒精中， 80~85°C反應(yīng)6~12h后提純得到產(chǎn)物為具有化學(xué)式（I)的化合物。
[0016] 優(yōu)選的是，其中所述步驟一中N，N-二甲基甲酰胺的用量為每lg柚皮素加入N， N-二甲基甲酰胺40~50ml。
[0017] 優(yōu)選的是，其中所述步驟一中所述柚皮素與所述無水碳酸氫鈉的摩爾比為 1 : 1.2~2,所述柚皮素與所述a-鹵代酮類化合物的摩爾比為1 : 1.2~2. 7。
[0018] 優(yōu)選的是，其中所述步驟二中所述具有化學(xué)式（II)的化合物與所述三水合醋酸 鈉的摩爾比為1 : 2~3,所述步驟二中所述具有化學(xué)式（II)的化合物與所述鹽酸羥胺的 摩爾比為1 : 3~5。
[0019] 優(yōu)選的是，其中所述a-鹵代酮類化合物為溴代苯乙酮、溴代丙酮或?qū)β蠕宕?乙酮中的一種。
[0020] 優(yōu)選的是，其中所述提純?yōu)椋簩⒎磻?yīng)后的產(chǎn)物減壓蒸餾，所得溶質(zhì)加水溶解，用稀 鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH為4~6,以乙酸乙酯為萃取劑，所述乙酸乙酯每次取20mL，萃取3次，將 有機(jī)層合并，依次用水和飽和食鹽水洗滌2~3次后，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾后在硅 膠柱中層析分離。
[0021] 優(yōu)選的是，其中所述步驟一的提純中硅膠柱層析分離，以石油醚：乙酸乙酯體積 比3~5 : 1為洗脫劑，所述步驟二的提純中硅膠柱層析分離，以石油醚：乙酸乙酯體積比 1~3 : 1為洗脫劑。
[0022] 優(yōu)選的是，其中所述的多肟基柚皮素衍生物的用途在于，所述多肟基柚皮素衍生 物在制備治療胃癌藥物中的應(yīng)用。
[0023] 本發(fā)明至少包括以下有益效果：
[0024] 本發(fā)明由天然二氫黃酮如橙皮素、柚皮素等為起始原料出發(fā)，經(jīng)過A環(huán)酚羥基的 烷基化取代引入含有羰基的側(cè)鏈，然后與過量的鹽酸羥胺作用合成最終的發(fā)明物。
[0025]
[0026] 制備過程的步驟一中將柚皮素在溶劑中溶解后，加入無水碳酸氫鈉使反應(yīng)環(huán)境為 弱堿性，堿性環(huán)境有利于酚羥基的烷基化取代反應(yīng)發(fā)生；緩慢滴加a-鹵代酮類化合物有 利于酚羥基的烷基化取代反應(yīng)完全；70~75°C回流后減壓蒸餾，去除溶劑；以乙酸乙酯為 萃取劑充分萃取產(chǎn)物，為保證萃取效果，萃取前調(diào)節(jié)pH為酸性，多次萃取使萃取更完全；萃 取后通過水和飽和食鹽水洗滌除去無機(jī)物，干燥后再次減壓蒸餾去除有機(jī)溶劑；為達(dá)到更 好分離效果，選擇石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑層析分離得中間產(chǎn)物；步驟二中將中間產(chǎn)物、 三水合醋酸鈉以及鹽酸羥胺在溶劑中溶解，80~85°C回流后減壓蒸餾，去除溶劑；以乙酸 乙酯為萃取劑充分萃取產(chǎn)物，多次萃取使萃取更完全；萃取后通過飽和碳酸氫鈉和飽和食 鹽水洗滌除去無機(jī)物，干燥后再次減壓蒸餾去除有機(jī)溶劑；為達(dá)到更好分離效果，選擇石油 醚和乙酸乙酯為洗脫劑層析分離。
[0027] 整個(gè)過程制備方法簡單，原料來源廣泛，廉價(jià)易得。其次，得到的多肟基柚皮素衍 生物產(chǎn)率達(dá)到40 %以上。通過生理活性試驗(yàn)研究表明，本發(fā)明的化合物對胃癌細(xì)胞有較好 的抑制的作用，可作為藥物中間體或輔助成分用于治療胃癌藥物的制備，制得的藥物以注 射劑、片劑、丸劑、膠囊劑、懸浮劑或乳劑的形式使用，以口服、皮下注射、靜脈注射或肌肉注 射形式給藥。
[0028] 本發(fā)明的其它優(yōu)點(diǎn)、目標(biāo)和特征將部分通過下面的說明體現(xiàn)，部分還將通過對本 發(fā)明的研究和實(shí)踐而為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所理解。
【具體實(shí)施方式】
[0029] 下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說明，以令本領(lǐng)域技術(shù)人員參照說明書 文字能夠據(jù)以實(shí)施。
[0030] 實(shí)施例1
[0031] 步驟一、將3.7mmol柚皮素溶于45mLN，N-二甲基甲酰胺中，邊攪拌邊加入 4.6mmol新干燥的無水碳酸氫鈉，72°C加熱回流12min后，緩慢滴加4.6mmol溴代丙酮，繼續(xù) 在72°C加熱回流5h后減壓蒸餾，加水溶解所得溶質(zhì)后用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH為5,以乙酸乙酯為 萃取劑，每次取20mL，萃取3次，將有機(jī)層合并，依次用水和飽和食鹽水洗滌3次，經(jīng)無水硫 酸鈉干燥后，減壓蒸餾，在硅膠柱中以石油醚：乙酸乙酯體積比4 : 1為洗脫劑，層析分離 后得化合物2a ;
[0032]
[0033] 步驟二、在lOOmL燒瓶中加入0?5mmol化合物2a，1. 2mmol三水合醋酸鈉，1. 6mmol 鹽酸羥胺以及30mL體積分?jǐn)?shù)為95%的酒精，攪拌，油浴升溫至80°C反應(yīng)7h。TLC監(jiān)測反 應(yīng)進(jìn)程，在原料點(diǎn)消失后旋轉(zhuǎn)減壓蒸干，以乙酸乙酯為萃取劑，每次取20mL，萃取3次，將有 機(jī)層合并，依次用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓蒸餾 后，在硅膠柱中以石油醚：乙酸乙酯體積比1 : 1為洗脫劑，層析分離后得到產(chǎn)物3a，所述 產(chǎn)物3a為白色固體0. 153g，產(chǎn)率86%。
[0034]
[0035] 實(shí)施例2
[0036] 步驟一、將3.7mmol柚皮素溶于40mLN，N-二甲基甲酰胺中，邊攪拌邊加入 4. 5mmol新干燥的無水碳酸氫鈉，70°C加熱回流lOmin后，緩慢滴加4. 5mmol溴代苯乙酮， 繼續(xù)在70°C加熱回流4h后減壓蒸餾，加水溶解后用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH為4,以乙酸乙酯為萃取 劑，每次取乙酸乙酯20mL，萃取3次，將有機(jī)層合并，依次用水和飽和食鹽水洗滌2次，經(jīng)無 水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾，在硅膠柱中以石油醚：乙酸乙酯體積比3 : 1為洗脫劑，層析 分離后得化合物2c;
[0037]
[0038] 步驟二、在lOOmL燒瓶中加入0.5mmol的化合物2c，1.0mmol三水合醋酸鈉， 1. 5mmol鹽酸羥胺以及30mL體積分?jǐn)?shù)為95%的酒精，攪拌，油浴升溫至80°C反應(yīng)6h。TLC監(jiān) 測反應(yīng)進(jìn)程，在原料點(diǎn)消失后旋轉(zhuǎn)減壓蒸干，以乙酸乙酯為萃取劑，每次取20mL，萃取3次， 將有機(jī)層合并，依次用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌2次，無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓 蒸餾后，在硅膠柱中以石油醚：乙酸乙酯體積比3 : 1為洗脫劑，層析分離后得到產(chǎn)物3c， 所述產(chǎn)物3c為白色固體0. 190g，產(chǎn)率89%。
[0039]
[0040] 實(shí)施例3
[0041] 步驟一、將3. 7mmol柚皮素溶于50mLN，N-二甲基甲酰胺中，邊攪拌邊加入 4. 5mmol新干燥的無水碳酸氫鈉，75°C加熱回流lOmin后，緩慢滴加4. 5mmol對氯溴代苯乙 酮，繼續(xù)在75°C加熱回流4h后減壓蒸餾，加水溶解后用稀鹽酸調(diào)