砜類輻射損傷防護(hù)藥物及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類砜類輻射損傷防護(hù)藥物及其制備方法與其在抗輻射損傷中的應(yīng) 用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 電磁輻射廣泛存在，被稱為"隱形污染源"，在許多領(lǐng)域嚴(yán)重威脅著人類健康。電磁 輻射包括非電離輻射和電離輻射。在日常生活中， 6°Co治療儀的誕生、CT探測儀的廣泛應(yīng)用 和核電站的建立給人類帶來益處的同時，也給人類造成了放射污染和危害。醫(yī)療機(jī)構(gòu)的診 療射線（X線，y線）對患者正常組織產(chǎn)生了嚴(yán)重?fù)p害。據(jù)報道，在惡性腫瘤病人中，約70% 以上需要接受放射治療，但輻射引起惡心、嘔吐、白細(xì)胞數(shù)量減少、免疫力下降等癥狀。而且 長時間從事射線診療的醫(yī)療衛(wèi)生人員，機(jī)體也會產(chǎn)生輻射損傷。此外，全世界幾乎16%的電 能由核電廠生產(chǎn)，但核燃料使用后仍有很強(qiáng)的放射性，工作人員遭受輻射的風(fēng)險也極大。
[0003] 電離輻射的危害主要通過兩方面，一是輻射能量傳遞的直接作用：這是直接由射 線造成生物大分子的損傷，電離輻射的能量直接沉積于生物大分子中，DNA分子被射線直接 擊中，一些酶也可因輻射作用而降低或失活，細(xì)胞內(nèi)的膜系統(tǒng)亦可直接被射線破壞。二是間 接作用：細(xì)胞受到輻射的直接作用和間接作用后，引起水分子的電離分解，從而引發(fā)一系列 自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，產(chǎn)生大量有害自由基，使細(xì)胞整體生物學(xué)行為改變，如細(xì)胞凋亡、血管損 傷、器官損傷、基因變異、組織癌變。
[0004] 抗輻射藥物是一類能夠清除輻射所產(chǎn)生的有害活性氧的物質(zhì)，能夠阻止或減輕輻 射產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)。目前研究的輻射藥物防護(hù)劑種類主要有：氨巰基化合物、雌激素類化 合物、細(xì)胞因子、天然植物成份等。前三種藥物毒副作用較大，如氨巰基類輻射防護(hù)劑氨磷 汀（WR2721 )，它雖經(jīng)美國FDA認(rèn)可、已應(yīng)用于臨床治療，但是發(fā)揮療效所需劑量接近于毒性 劑量，嚴(yán)重限制了其推廣使用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供了一類砜類輻射損傷防護(hù)藥物及其制備方法與其在抗輻射 損傷中的應(yīng)用。
[0006] 本發(fā)明的實(shí)現(xiàn)過程如下： 結(jié)構(gòu)通式如（I)所示的化合物：
其中，RpR2,R3,R4,R5獨(dú)立的選自-NO2, -OH，-0CH3, -F，-Cl，-Br，-H，R/，R2'，R3' 獨(dú)立 的選自 _N02, -0H，-0CH3, -F，-Cl，-Br，-H。
[0007] 上述化合物的合成方法：
上述的合成方法，具體步驟如下： (1) 將砜類羧酸溶于二氯亞砜中，加熱回流得到淡黃色固體產(chǎn)物； (2) 將步驟（1)所得到的產(chǎn)物溶于四氫呋喃，然后加入脯氨醛衍生物和三乙胺，回流反 應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束用乙酸乙酯萃取，飽和碳酸氫鈉洗滌、干燥，除去溶劑后得淡黃色固體產(chǎn)物； (3) 將步驟（2)所得到的產(chǎn)物和2, 3-二羥胺-2, 3-二甲基丁烷溶于甲醇中，室溫下攪 拌反應(yīng)，除去溶劑，過濾，將濾餅懸浮于CH2C12中，冰浴下加NalO4飽和溶液，反應(yīng)結(jié)束后分 離有機(jī)相，經(jīng)干燥、純化后得產(chǎn)物。
[0008] 上述化合物可以應(yīng)用在制備防輻射單體藥物或藥物組合物中。
[0009] 上述藥物是片劑、膠囊劑、散劑、丸劑、顆粒劑或乳劑。
[0010] 依據(jù)類似的合成途徑，可以合成得到下列代表性結(jié)構(gòu)：
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：砜類氮氧自由基制備方法重現(xiàn)性好，使用劑量小，可高效清除有害自由 基，藥效與目前上市的防輻射藥物WR2721相當(dāng)，且該藥毒性低。
【具體實(shí)施方式】
[0011] 實(shí)施例1:化合物1的合成方法 將5.1g(20mmol)含砜羧酸溶于100mL二氯亞砜中，加熱回流，2h后結(jié)束反應(yīng)，減 壓除去多余的二氯亞砜。得到淡黃色固體產(chǎn)物，無需純化，進(jìn)行下一步反應(yīng)。取該淡黃色固 體酰氯2. 75g(10mmol)溶于50mLTHF溶液中，緩慢滴入含1.0g(10mmol)脯氨醛的 THF100mL溶液中，加入三乙胺4.4mL，冰浴下攪拌。滴加完畢后室溫攪拌8~10h后回流 2h。用乙酸乙酯50mL萃取兩次，飽和碳酸氫鈉洗滌兩次。干燥、除去溶劑后得淡黃色固 體產(chǎn)物，柱層析純化得產(chǎn)物2. 4g，產(chǎn)率78%。
[0012] 將上述產(chǎn)物 1.55g(3mmol)、2, 3-二羥胺-2, 3-二甲基丁烷 0.74g(5mmol) 溶于20mL甲醇中，室溫下攪拌反應(yīng)24h，除去溶劑，過濾，將濾餅懸浮于20mLCH2C12中， 冰浴下加似104飽和溶液，反應(yīng)20min，結(jié)束后分離有機(jī)相，MgSO4干燥，柱層析純化，得產(chǎn)物 1.39g，產(chǎn)率eP/c^MSOn/z) 465. 29[M]+.Anal.CalcdforC22H33N405S:C, 56.75;H, 7.14; N, 12.03.Found:C, 56.71;H, 7.19;N, 12.11.ESR:aN = 7.92G,g= 2.0047。
[0013] 實(shí)施例2:化合物2的合成方法 將5. 4g(20mmol)氟取代的含砜羧酸溶于100mL二氯亞砜中，加熱回流，2h后結(jié)束 反應(yīng)，減壓除去多余的二氯亞砜。得到淡黃色固體產(chǎn)物，無需純化，進(jìn)行下一步反應(yīng)。取該 淡黃色固體酰氯2. 93g(10mmol)溶于50mLTHF溶液中，緩慢滴入含1.44g(10mmol) 4_硝基2-脯氨醛的THF100mL溶液中，加入三乙胺4.4mL，冰浴下攪拌。滴加完畢后室 溫攪拌8~10h后回流2h。用乙酸乙酯50mL萃取兩次，飽和碳酸氫鈉洗滌兩次。干燥、 除去溶劑后得淡黃色固體產(chǎn)物，柱層析純化得產(chǎn)物3. 1g，產(chǎn)率82%。
[0014]將上述產(chǎn)物 1.8g(5mmol)、2, 3-二羥胺-2, 3-二甲基丁烷 0.74g(5mmol)溶 于20mL甲醇中，室溫下攪拌反應(yīng)24h，除去溶劑，過濾，將濾餅懸浮于20mL012(：12中，冰 浴下加似104飽和溶液，反應(yīng)20min，結(jié)束后分離有機(jī)相，MgS04干燥，柱層析純化，得產(chǎn)物1. 4 g，產(chǎn)率 53%。MS(m/z) 528. 28[M]+.Anal.CalcdforC22H31FN507S:C, 49.99;H, 5.91; N, 13.25.Found:C, 50.04;H, 5.97;N, 13.29.ESR:aN = 8.13G,g= 2.0068。
[0015] 實(shí)施例3:化合物3的合成方法 將8. 8g(20mmol)二甲氧基取代含砜羧酸溶于100mL二氯亞砜中，加熱回流，2h后結(jié) 束反應(yīng)，減壓除去多余的二氯亞砜。得到淡黃色固體產(chǎn)物，無需純化，進(jìn)行下一步反應(yīng)。取該 淡黃色固體酰氯3. 35g(10mmol)溶于50mLTHF溶液中，緩慢滴入含1.29g(10mmol) 3-甲氧基2-脯氨醛的THF100mL溶液中，加入三乙胺4.4mL，冰浴下攪拌。滴加完畢后 室溫攪拌8h后回流2h。用乙酸乙酯50mL萃取兩次，飽和碳酸氫鈉洗滌兩次。干燥、除 去溶劑后得淡黃色固體產(chǎn)物，柱層析純化得產(chǎn)物3. 4g，產(chǎn)率86%。
[0016]將上述產(chǎn)物 2.0g(5mmol)、2, 3-二羥胺-2, 3-二甲基丁烷 0.74g(5mmol)溶于 20mL甲醇中，室溫下攪拌反應(yīng)24h，除去溶劑，過濾，將濾餅懸浮于20mLCH2C12中，冰浴 下加似104飽和溶液，反應(yīng)20min，結(jié)束后分離有機(jī)相，MgSO4干燥，柱層析純化，得產(chǎn)物1. 55 g，產(chǎn)率56%。]\^(111/2) 555. 31[M]+.Anal.CalcdforC25H39N40sS:C, 54.04;H, 7.07;N， 10.08.Found:C, 54.11;H, 7.02;N, 10.13.ESR:aN = 7.64G,g= 2.0095〇
[0017] 實(shí)施例4:化合物4的合成方法 將5.4g(20mmol)羥基取代含砜羧酸溶于100mL二氯亞砜中，加熱回流，2h后結(jié)束 反應(yīng)，減壓除去多余的二氯亞砜。得到淡黃色固體產(chǎn)物，無需純化，進(jìn)行下一步反應(yīng)。取該 淡黃色固體酰氯2. 91g(10mmol)溶于50mLTHF溶液中，緩慢滴入含1.0g(10mmol