含六甲基苯環(huán)和烷氧苯結(jié)構(gòu)的黃原酸酯類化合物、其制備方法及用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及2型糖尿病治療的藥物領(lǐng)域。更具體地講，本發(fā)明涉及對2型糖尿病 具有治療作用的一類含六甲基苯環(huán)和烷氧苯結(jié)構(gòu)的黃原酸酯類AMPK激活劑、其制備方法， 以及在制藥上的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是由多病因引起的疾病過程，影響到全球6%的人口。預(yù)計(jì)到2025年，患病 人數(shù)會(huì)再增加一倍達(dá)到3億。糖尿病的最重要的臨床病理特征是血漿葡萄糖（血糖）濃度 增高。血糖濃度增高是導(dǎo)致糖尿病的各種臨床癥狀的主要原因。未控制的高血糖導(dǎo)致諸多 糖尿病并發(fā)癥，如增加微血管和大血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，包括腎病，神經(jīng)病，視網(wǎng)膜病，高血壓，腦 缺血和冠心病等。因此，降低血糖是治療和預(yù)防糖尿病及其并發(fā)癥的關(guān)鍵。
[0003] AMP(腺苷一磷酸）活化的蛋白激酶（AMPK)作為一種重要的蛋白激酶參與多種代 謝過程。AMPK在調(diào)節(jié)肌體能量代謝的平衡方面起總開關(guān)作用。在肌肉和肝臟中，AMPK的活 化增強(qiáng)了葡萄糖的攝取、脂肪酸氧化作用和胰島素敏感性，并且減少了葡萄糖、膽固醇和甘 油三酯的產(chǎn)生。因此，AMPK及其信號通路是2型糖尿病有效藥物作用靶點(diǎn)。事實(shí)上，目前在 臨床上廣泛應(yīng)用的雙胍類降糖藥，如二甲雙胍、苯乙雙胍和丁福明治就是AMPK激活劑。其 中二甲雙胍是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的一線抗糖尿病藥物，不僅是首選的糖尿病治療藥物 而且對正常血糖無影響。這表明AMPK是II型糖尿病藥物治療的關(guān)鍵作用靶點(diǎn)。但是，目 前這些在臨床上廣泛使用的雙胍類AMPK激活劑的一個(gè)嚴(yán)重的副作用是會(huì)導(dǎo)致乳酸性酸中 毒。乳酸性酸中毒是一類嚴(yán)重的代謝類疾病，一旦發(fā)生將危及生命。正是由于可導(dǎo)致乳酸 性酸中毒，苯乙雙胍等雙胍類AMPK激活劑在歐美等國已被終止臨床應(yīng)用。雖然二甲雙胍導(dǎo) 致乳酸性酸中毒的幾率較苯乙雙胍低，但在口服降糖藥中，其導(dǎo)致嚴(yán)重毒副反應(yīng)及導(dǎo)致死 亡的臨床報(bào)告數(shù)最多，因此，研發(fā)新型、非雙胍類AMPK激活劑作為糖尿病的治療藥物具有 及其重要的臨床意義。
[0004] 本發(fā)明公開了一類含六甲基苯環(huán)和烷氧苯結(jié)構(gòu)的黃原酸酯類AMPK激活劑，這些 化合物可用于制備治療2型糖尿病的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種具有通式I的良好活性的AMPK激動(dòng)劑。
[0006] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。
[0007] 本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供含有通式I的化合物作為有效成分在治療2型糖尿病 方面的應(yīng)用。
[0008] 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行具體描述。
[0009] 本發(fā)明具有通式I的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式：
[0010]
[0011] 其中，R選自（；-(：3的烷基。
[0012] 優(yōu)選通式I的化合物具有以下結(jié)構(gòu)，
[0013]
[0014] 本發(fā)明所述通式I化合物通過以下路線合成：
[0015]
[0016] 化合物II在路易斯酸催化下與化合物III發(fā)生反應(yīng)，得到化合物IV;化合物IV經(jīng) BX3處理脫去甲氧基上的甲基，得到VI;化合物VI被先在堿存在下與CS2反應(yīng)，得到對應(yīng)的 黃原酸鹽，后者再與后加入的化合物VII發(fā)生取代反應(yīng)，得到化合物I;其中，X=Br或者 C1，R的定義如前所述。
[0017] 本發(fā)明所述通式I化合物具有AMPK激活作用，可作為有效成分用于制備2型糖尿 病治療藥物。本發(fā)明所述通式I化合物的活性是通過受體結(jié)合試驗(yàn)來驗(yàn)證的。
[0018] 本發(fā)明的通式I化合物在相當(dāng)寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如每天服用的劑量約 在lmg-1000mg/人范圍內(nèi)，分為一次或數(shù)次給藥。實(shí)際服用本發(fā)明通式I化合物的劑量可 由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況來決定。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。需要說明的是，下述實(shí)施例僅是用于 說明，而并非用于限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)所做出的各種變化均應(yīng) 在本申請權(quán)利要求所要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0020] 實(shí)施例1化合物1-1的合成
[0021]
[0022] A.化合物IV-1的合成
[0023]化合物II(1. 48g,lOmmol)和化合物TTT-1 (1.8fig, 10mmol)溶于 20mL干燥的 〇12012中，室溫下攪拌，加入無水A1C1 3(1. 33g,lOmmol)，而后反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過 夜，TLC顯示反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物傾倒入200mL冰水中，攪拌，用CH2Cl2(60mLX3)萃取， 合并萃取相，依次用1 %稀鹽酸和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉(zhuǎn) 蒸發(fā)儀上蒸干，得到的殘余物使用柱層析純化，得到化合物IV-1，白色固體。ESI-MS，m/z= 299 ([M+H]+) 〇
[0024] B.化合物V-1的合成
[0025] 化合物IV-1 (1. 79g，6mmol)溶于15mL干燥的CH2C1#，氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷卻到-50°C， 攪拌，用注射器慢慢滴加1. 0M的BCl3(10mL，lOmmol)的CH2CU容液，滴加完畢后，反應(yīng)混合 物逐漸升溫到室溫，并在室溫下攪拌1小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物傾倒入200mL 冰水中，攪拌，用CH2Cl2(60mLX3)萃取，合并萃取相，用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽濾除 去干燥劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，得到的殘余物使用柱層析純化，得到化合物V-1，白色 固體。ESI-MS，m/z= 289([M+H]+)。
[0025]C.VI-1 的合成
[0026] 化合物V-l(l. 15g，4mmol)溶于10mLTHF中，室溫下攪拌，加入 Na0H(0. 40g，lOmmol)，室溫下攪拌30分鐘，而后加入（R)-環(huán)氧丙烷（0. 29g，5mmol)，所得 反應(yīng)混合物而后升溫回流12小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物傾倒入100mL冰水中， 攪拌，用CH2Cl2(60mLX3)萃取，合并萃取相，用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥 劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，得到的殘余物使用柱層析純化，得到化合物VI-1，白色固體。 ESI-MS，m/z= 343 ([M+H]+) 〇
[0027] D.化合物1-1的合成
[0028] 化合物VI-1(0. 68g，2mmol)溶于10mL干燥的THF中，室溫下攪拌，加入60 % NaH(0. 40g,lOmmol)，繼續(xù)攪拌30分鐘，而后加入干燥的CS2(0. 23g, 3mmol),繼續(xù)攪拌30分 鐘，最后加入化合物VII-1 (0. 40g, 3mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，TLC跟蹤發(fā)現(xiàn) 反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物傾倒入100mL冰水中，攪拌，用CH2Cl2(60mLX3)萃取，合并萃取相， 用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，得到的殘余物 使用柱層析純化，得到化合物1-1，白色固體。ESI-MS，m/z= 515([M+H]+)。
[0029]實(shí)施例2-3
[0030] 參照實(shí)施例1操作步驟，合成了下表所列化合物。
[0031]
[0032]實(shí)施例4化合物體外對AMPK的激活作用
[0033] 在大腸桿菌中表達(dá)人重組AMPK酶并在酶活性測定之前在體外用LKB1重新活化。 使用兩種基于熒光的技術(shù)檢測AMPK酶活性（a-篩選和Delfia)并在微孔板（分別包含 25mMTris/HCl緩沖液、pH7. 5、含有 100yMATP/50mM的Ifepes緩沖液，25mMTris/HCl緩 沖液、pH7. 4、含有125yMATP)上在合成的膚底物（AMARAASAAALARRR，即〃AMARAA〃膚）和 連續(xù)稀釋的激活劑存在下進(jìn)行。通過加入AMPK(50-100ng)引發(fā)反應(yīng)?；旌虾?，將板子在室 溫下孵育30分鐘。通過使用抗磷酸化絲氨酸的抗體以測定摻入AMARAA中的磷酸量來檢測 酶活性?；钚砸詫φ眨ɑA(chǔ)活性表示為1〇〇)的百分率（％ )表示。
[0034] 測試結(jié)果見下表。
[0035]
[0036] 從上表結(jié)果可以看出，本發(fā)明的化合物對AMPK具有很強(qiáng)的激活作用，可以作為制 備治療2型糖尿病的的藥物。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物，化合物II在路易斯酸催化下與化合物III發(fā)生反應(yīng)，得到化合物IV;化合物IV經(jīng)BX3 處理脫去甲氧基上的甲基，得到VI;化合物VI被先在堿存在下與CS2反應(yīng)，得到對應(yīng)的黃原 酸鹽，后者再與后加入的化合物VII發(fā)生取代反應(yīng)，得到化合物I;其中，X=Br或者Cl，R 的定義如權(quán)利要求1-2任一所述。4.權(quán)利要求1-2之一所定義的通式I化合物在制備治療2型糖尿病藥物方面的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及與2型糖尿病相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及一類含六甲基苯環(huán)和烷氧苯結(jié)構(gòu)的黃原酸酯類AMPK激活劑、其制備方法、以及在制備2型糖尿病藥物中的應(yīng)用。其中，R選自鹵素取代基。
【IPC分類】C07D333/18, A61P3/10
【公開號】CN105037322
【申請?zhí)枴緾N201510355298
【發(fā)明人】鄧潤卿
【申請人】佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年11月11日
【申請日】2015年6月23日