一種優(yōu)質(zhì)丙酮二羧酸及丙酮二羧酸酯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種優(yōu)質(zhì)丙酮二羧酸及丙酮二羧酸酯的合成方法，屬于醫(yī)藥化工合成 領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 丙酮二羧酸及丙酮二羧酸酯是消炎鎮(zhèn)痛藥佐美酸鈉（Zomepirac Sodium)和治療 骨質(zhì)疏松藥雷奈酸銀（Strontium Ranelate)的重要中間體。傳統(tǒng)的生產(chǎn)方法是用磺酰氯或 者發(fā)煙硫酸氧化無(wú)水檸檬酸生產(chǎn)丙酮二羧酸及丙酮二羧酸酯，其含量很難超過(guò)97. 5%，有兩 個(gè)以上雜質(zhì)含量超過(guò)1. 0%。而且磺酰氯或者發(fā)煙硫酸腐蝕設(shè)備嚴(yán)重，并產(chǎn)生大量廢酸，對(duì)環(huán) 境保護(hù)造成較大壓力。如文獻(xiàn)：Boehringer Sohn C.H. DE 1160814. 1964和蔡允明等?醫(yī) 藥工業(yè)，1983 14:3.，工藝路線如下：


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明以環(huán)氧鹵丙烷為起始原料，與鹵化氫加成合成1，3-二鹵丙醇；然后1，3-二 鹵丙醇與氫氰酸鹽反應(yīng)生成3-羥基-1，5-戊二腈；接著3-羥基-1，5-戊二腈的氰基水解 為羧基，生成3-羥基-1，5-戊二酸；3-羥基-1，5-戊二酸再用氧化劑氧化生成丙酮二羧 酸；最后丙酮二羧酸與醇或含羥基的有機(jī)化合物酯化為丙酮二羧酸酯。
[0004] 本發(fā)明的工藝路線如下：

本發(fā)明的有益好處是：每一步反應(yīng)選擇性較高，較易提純，最后合成的丙酮二羧酸及丙 酮二羧酸酯含量達(dá)到了 99. 5%以上，單雜小于0. 1%。設(shè)備腐蝕較輕，三廢少，環(huán)保壓力較小。 [0005]
【具體實(shí)施方式】 以下是依據(jù)本發(fā)明的工藝路線合成的丙酮二羧酸及丙酮二羧酸酯的具體實(shí)例： 實(shí)施例1、在250ml三口燒瓶中，加濃鹽酸50克（0. 5mol)(化學(xué)純，含量36. 5%)，充分 攪拌下，升溫至30°C，滴加環(huán)氧氯丙烷42. 9克（0. 436mol )，約45min滴加完成，再保溫反應(yīng) 2h。反應(yīng)完畢，靜置分層，分出有機(jī)相為1，3-二氯丙醇，在常溫下用無(wú)水碳酸鈉脫水。
[0006] 在250ml三口燒瓶中，加入138. 8克30%氰化鈉水溶液（0? 85mol)，升溫至回流， 緩慢滴加上步反應(yīng)的有機(jī)相，約Ih滴加完成，在保溫反應(yīng)2h，冷卻到室溫，分出有機(jī)相為 1，3-二腈丙醇，并用30ml*3水洗滌。
[0007] 在250ml三口燒瓶中，加入上步得的1，3_二腈丙醇和75%硫酸111. 1克、二甲苯 50ml，加熱在135-140°C回流反應(yīng)24h，然后冷卻到室溫加水50ml析出晶體為3-羥基戊二 酸。
[0008] 在250ml三口燒瓶中，加入含三氧化鉻38. 7克（0? 39mol)的水溶液100ml，冷卻至 20°C，再加入上步反應(yīng)收集的3-羥基戊二酸，充分?jǐn)嚢?，緩慢滴加?7. 4克濃硫酸的水溶 液105克，約5h滴加完成，在攪拌3h保溫反應(yīng)。用乙酸乙酯100ml*5萃取，脫溶得丙酮二 羧酸的白色針狀固體。
[0009] 在250ml三口燒瓶中，加入上步得的丙酮二羧酸和無(wú)水甲苯100ml、3克濃硫酸，加 熱到回流，緩慢滴加32克（Imol )，并用甲苯分水，約6h后蒸去多余甲醇。冷卻到室溫，加水 50ml，析出白色粉末狀固體丙酮二羧酸二甲酯。
[0010] 實(shí)施例2、在250ml三口燒瓶中，加氫溴酸加濃鹽酸50克（0? 5mol)(化學(xué)純，含量 36. 5%)，充分?jǐn)嚢柘?，升溫?0°C，滴加環(huán)氧氯丙烷42. 9克（0. 436mol)，約45min滴加完 成，再保溫反應(yīng)2h。反應(yīng)完畢，靜置分層，分出有機(jī)相為1，3-二氯丙醇，在常溫下用無(wú)水碳 酸鈉脫水。
[0011] 在250ml三口燒瓶中，加入138. 8克30%氰化鈉水溶液（0. 85mol)，升溫至回流， 緩慢滴加上步反應(yīng)的有機(jī)相，約Ih滴加完成，在保溫反應(yīng)2h，冷卻到室溫，分出有機(jī)相為 1，3-二腈丙醇，并用30ml*3水洗滌。
[0012] 在250ml三口燒瓶中，加入上步得的1，3_二腈丙醇和75%硫酸111. 1克、二甲苯 50ml，加熱在135-140°C回流反應(yīng)24h，然后冷卻到室溫加水50ml析出晶體為3-羥基戊二 酸。
[0013] 在250ml三口燒瓶中，加入含三氧化鉻38. 7克（0. 39mol)的水溶液100ml，冷卻至 20°C，再加入上步反應(yīng)收集的3-羥基戊二酸，充分?jǐn)嚢?，緩慢滴加?7. 4克濃硫酸的水溶 液105克，約5h滴加完成，在攪拌3h保溫反應(yīng)。用乙酸乙酯100ml*5萃取，脫溶得丙酮二 羧酸的白色針狀固體。
[0014] 在250ml三口燒瓶中，加入上步得的丙酮二羧酸和無(wú)水甲苯100ml、3克濃硫酸，加 熱到回流，緩慢滴加32克（Imol )，并用甲苯分水，約6h后蒸去多余甲醇。冷卻到室溫，加水 50ml，析出白色粉末狀固體丙酮二羧酸二甲酯。
[0015] 實(shí)施例3、在250ml三口燒瓶中，加氫氟酸加濃鹽酸50克（0. 5mol)(化學(xué)純，含量 36. 5%)，充分?jǐn)嚢柘拢郎刂?0°C，滴加環(huán)氧氯丙烷42. 9克（0. 436mol)，約45min滴加完 成，再保溫反應(yīng)2h。反應(yīng)完畢，靜置分層，分出有機(jī)相為1，3-二氯丙醇，在常溫下用無(wú)水碳 酸鈉脫水。
[0016] 在250ml三口燒瓶中，加入138. 8克30%氰化鈉水溶液（0. 85mol)，升溫至回流， 緩慢滴加上步反應(yīng)的有機(jī)相，約Ih滴加完成，在保溫反應(yīng)2h，冷卻到室溫，分出有機(jī)相為 1，3-二腈丙醇，并用30ml*3水洗滌。
[0017] 在250ml三口燒瓶中，加入上步得的1，3_二腈丙醇和75%硫酸111. 1克、二甲苯 50ml，加熱在135-140°C回流反應(yīng)24h，然后冷卻到室溫加水50ml析出晶體為3-羥基戊二 酸。
[0018] 在250ml三口燒瓶中，加入含三氧化鉻38. 7克（0. 39mol)的水溶液100ml，冷卻至 20°C，再加入上步反應(yīng)收集的3-羥基戊二酸，充分?jǐn)嚢瑁徛渭雍?7. 4克濃硫酸的水溶 液105克，約5h滴加完成，在攪拌3h保溫反應(yīng)。用乙酸乙酯100ml*5萃取，脫溶得丙酮二 羧酸的白色針狀固體。
[0019] 在250ml三口燒瓶中，加入上步得的丙酮二羧酸和無(wú)水甲苯100ml、3克濃硫酸，加 熱到回流，緩慢滴加32克（lmol)，并用甲苯分水，約6h后蒸去多余甲醇。冷卻到室，加水 50ml，析出白色粉末狀固體丙酮二羧酸二甲酯。
[0020] 實(shí)施例4、在250ml三口燒瓶中，加濃鹽酸50克（0? 5mol)(化學(xué)純，含量36. 5%)， 充分?jǐn)嚢柘?，升溫?0°C，滴加環(huán)氧氯丙烷42. 9克（0. 436mol )，約45min滴加完成，再保溫 反應(yīng)2h。反應(yīng)完畢，靜置分層，分出有機(jī)相為1，3-二氯丙醇，在常溫下用無(wú)水碳酸鈉脫水。
[0021] 在250ml三口燒瓶中，加入138. 8克30%氰化鈉水溶液（0. 85mol)，升溫至回流， 緩慢滴加上步反應(yīng)的有機(jī)相，約Ih滴加完成，在保溫反應(yīng)2h，冷卻到室溫，分出有機(jī)相為 1，3-二腈丙醇，并用30ml*3水洗滌。
[0022] 在250ml三口燒瓶中，加入上步得的1，3_二腈丙醇和75%硫酸111. 1克、二甲苯 50ml，加熱在135-140°C回流反應(yīng)24h，然后冷卻到室溫加水50ml析出晶體為3-羥基戊二 酸。
[0023] 在250ml三口燒瓶中，加入含三氧化鉻38. 7克（0. 39mol)的水溶液100ml，冷卻至 20°C，再加入上步反應(yīng)收集的3-羥基戊二酸，充分?jǐn)嚢?，緩慢滴加?7. 4克濃硫酸的水溶 液105克，約5h滴加完成，在攪拌3h保溫反應(yīng)。用乙酸乙酯100ml*5萃取，脫溶得丙酮二 羧酸的白色針狀固體。
[0024] 在250ml三口燒瓶中，加入上步得的丙酮二羧酸和無(wú)水甲苯100ml、3克濃硫酸，加 熱到回流，緩慢滴加32克（Imol )，并用甲苯分水，約6h后蒸去多余甲醇。冷卻到室溫，加水 50ml，析出白色粉末狀固體丙酮二羧酸二甲酯。
[0025] 實(shí)施例5、在250ml三口燒瓶中，加濃鹽酸50克（0? 5mol)(化學(xué)純，含量36. 5%)， 充分?jǐn)嚢柘?，升溫?0°C，滴加環(huán)氧氯丙烷42. 9克（0. 436mol )，約45min滴加完成，再保溫 反應(yīng)2h。反應(yīng)完畢，靜置分層，分出有機(jī)相為1，3-二氯丙醇，在常溫下用無(wú)水碳酸鈉脫水。
[0026] 在250ml三口燒瓶中，加入138. 8克30%氰化鈉水溶液（0. 85mol)，升溫至回流， 緩慢滴加上步反應(yīng)的有機(jī)相，約Ih滴加完成，在保溫反應(yīng)2h，冷卻到室溫，分出有機(jī)相為 1，3-二腈丙醇，并用30ml*3水洗滌。
[0027] 在250ml三口燒瓶中，加入上步得的1，3_二腈丙醇和75%硫酸111. 1克、二甲苯 50ml，加熱在135-140°C回流反應(yīng)24h，然后冷卻到室溫加水50ml析出晶體為3-羥基戊二 酸。
[0028] 在250ml三口燒瓶中，加入含三氧化鉻38. 7克（0? 39mol)的水溶液100ml，冷卻至 20°C，再加入上步反應(yīng)收集的3-羥基戊二酸，充分?jǐn)嚢瑁徛渭雍?7. 4克濃硫酸的水溶 液105克，約5h滴加完成，在攪拌3h保溫反應(yīng)。用乙酸乙酯100ml*5萃取，脫溶得丙酮二 羧酸的白色針狀固體。
[0029] 在250ml三口燒瓶中，加入上步得的丙酮二羧酸和無(wú)水甲苯100ml、3克濃硫酸，加 熱到回流，緩慢滴加32克（Imol )，并用甲苯分水，約6h后蒸去多余甲醇。冷卻到室溫，加水 50ml，析出白色粉末狀固體丙酮二羧酸二甲酯。
[0030] 實(shí)施例6、在250ml三口燒瓶中，加濃鹽酸50克（0? 5mol)(化學(xué)純，含量36. 5%)， 充分?jǐn)嚢柘拢郎刂?0°C，滴加環(huán)氧氯丙烷42. 9克（0. 436mol )，約45min滴加完成，再保溫 反應(yīng)2h。反應(yīng)完畢，靜置分層，分出有機(jī)相為1，3-二氯丙醇，在常溫下用無(wú)水碳酸鈉脫水。
[0031] 在250ml三口燒瓶中，加入138. 8克30%氰化鈉水溶液（0. 85mol)，升溫至回流， 緩慢滴加上步反應(yīng)的有機(jī)相，約Ih滴加完成