一種吡嗪類化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種含氮雜環(huán)化合物的合成方法，更具體地涉及一種吡嗪類化合物的 合成方法，屬于醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 在藥物化學(xué)領(lǐng)域中，吡嗪類化合物是化學(xué)領(lǐng)域重要的含N-雜環(huán)類結(jié)構(gòu)，其廣泛存 在于天然產(chǎn)物和藥物制劑之中。例如如下含有吡嗪類結(jié)構(gòu)的藥物均有廣泛的應(yīng)用：保鉀利 尿劑阿米洛利、氨苯蝶啶均可用于治療高血壓和心臟衰竭；吡嗪酰胺和莫蘭酰胺可用作抗 菌劑以治療肺結(jié)核等。
[0003] 正是由于吡嗪類化合物的如此重要的作用，研發(fā)吡嗪類化合物的新型合成方法必 將對化工、醫(yī)藥等領(lǐng)域產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。
[0004] 在過去的幾十年間，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)報道了一些吡嗪類化合物的合成工藝，例 如：
[0005] Francisco Palacios等（"Synthesis of Pyrazine-phosphonates and-Phosphine Oxides from 2H_Azirines or Oximes"，Organic Letters, 2002, 4, 2405-2408)報道了一 種由肟來制備吡嗪類化合物的反應(yīng)方法，其反應(yīng)式如下：
[0006]
[0007] Hana Matsushita 等("N_H Insertion Reactions of Boc-Amino Acid Amides:Solution-and Solid-Phase Synthesis of Pyrazinones and Pyrazines"，Organic Letters, 2004, 6, 4627-4629)報道了 一種采用銘催化劑、由 a-重 氮-0 _酮酯類化合物為原料制備吡嗪的合成方法，其反應(yīng)式如下：
[0008]
[0009] 如上所屬，盡管現(xiàn)有技術(shù)中公開了多種吡嗪類化合物的合成方法，但這些方法存 在工藝苛刻、區(qū)域選擇性不好等缺點。
[0010] 因此，針對這些需要改進的問題，本發(fā)明人在調(diào)閱大量文獻的基礎(chǔ)上，提出了一種 吡嗪類化合物的合成方法，其采用了包含多種試劑成分的特定組合的復(fù)合催化體系，并且 這些試劑間存在著相互配合、協(xié)同增效的作用，從而最終達(dá)到了高收率的目標(biāo)，具有廣泛的 工業(yè)應(yīng)用潛力。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發(fā)明人進行了深入的研究和探索，在付出了 足夠的創(chuàng)造性勞動后，從而完成了本發(fā)明。
[0012] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種下式（III)所示吡嗪類化合物的合 成方法，所述方法包括：向有機溶劑中，在催化劑、促進劑和酸性助劑存在下，下式（I)化合 物和式（II)化合物進行反應(yīng)，從而得到所述式（III)化合物，
[0013]
[0014] 其中，&為C fC6烷基或苯基；
[0015] R2、私各自獨立地選自H、C「C6烷基、鹵素或苯基。
[0016] 其中，Me代表甲基、Et代表乙基。
[0017] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素的含義是指鹵族元素，非限定地例如可為 F、Cl、Br 或 I。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為有機銅化合物與雙（1，5-環(huán)辛二烯） 鎳（Ni(COD) 2)的混合物，其中，有機銅化合物與雙（1，5-環(huán)辛二烯）鎳（Ni(COD)2)的摩爾 比為 1:0. 5-1，例如可為 1:0. 5、1:0. 7、1:0. 9 或 1:1。
[0020] 其中，所述有機銅化合物為三氟乙酰丙酮銅、六氟乙酰丙酮銅、[(CH3CN) 4Cu] PF6 (六氟磷酸四乙腈銅）或雙（三苯基膦）硝酸亞銅（Cu(PPh3)2NO3)中的任意一種，最優(yōu) 選為[(CH 3CN)4Cu] PF6。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述促進劑為N-正丁基-N-甲基吡咯烷溴化鹽、 N-正丁基-N-甲基吡咯烷氯化鹽或N-正丁基-N-甲基吡咯烷雙（三氟甲烷磺酰）亞胺鹽 中的任意一種，最優(yōu)選為N-正丁基-N-甲基吡咯烷雙（三氟甲烷磺酰）亞胺鹽。
[0022] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述酸性助劑為甲烷磺酸或?qū)妆交撬?，最?yōu)選為 對甲苯磺酸。
[0023] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機溶劑為DMF (N，N-二甲基甲酰胺）、DMSO (二 甲基亞砜）、乙醇、異丙醇、苯、NMP (N-甲基吡咯烷酮）、PEG-200 (聚乙二醇200)中的任意一 種，最優(yōu)選為PEG-200。
[0024] 其中，該溶劑的用量并沒有特別的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可進行合適的選擇與確 定，例如根據(jù)方便反應(yīng)進行和后處理而進行合適的選擇。
[0025] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為 1:1. 5-2. 5,例如可為 1:1. 5、1:2 或 1:2. 5。
[0026] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與催化劑的摩爾比為 1:0. 04-0. 08,即所述式（I)化合物的摩爾用量與構(gòu)成所述催化劑的有機銅化合物和雙 (1，5_環(huán)辛二烯）鎳（Ni(COD)2)的總摩爾用量的比為1:0. 04-0. 08,例如可為1:0.04、 1:0. 06 或 1:0.08。
[0027] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與促進劑的摩爾比為 1:0. 1-0. 15,例如可為 1:0. 1、1:0. 12、1:0. 14 或 1:0. 15。
[0028] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與酸性助劑的摩爾比為 1:0. 1-0. 2,例如可為 1:0. 1、1:0. 15 或 1:0. 2。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)溫度為70-90°C，例如可為70°C、80°C或90°C。
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)時間為4-7小時，例如可為4小時、5小時、6小 時或7小時。
[0031] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理具體如下：反應(yīng)結(jié)束后，過濾， 將濾液自然冷卻至室溫，然后加入飽和食鹽水，充分振蕩洗滌，然后用氯仿萃取2-3次，合 并有機相，減壓蒸餾，殘留物過300-400目硅膠柱色譜進行分離，以體積比為1:3的乙酸乙 酯和石油醚的混合液作為淋洗液，從而得到所述式（III)化合物。
[0032] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種吡嗪類化合物的合成方法，所述方法通過對催化劑、 促進劑、酸性助劑和有機溶劑的合適選擇與組合，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，而且反應(yīng) 時間短、反應(yīng)溫度低，易于控制，達(dá)到了理想的反應(yīng)效果，在有機合成領(lǐng)域尤其是醫(yī)藥中間 體合成領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和工業(yè)化生產(chǎn)潛力。
【具體實施方式】
[0033] 下面通過具體的實施例對本發(fā)明進行詳細(xì)說明，但這些例舉性實施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護范圍局限于此。
[0034] 實施例1
[0035]
12 室溫下，向適量有機溶劑PEG-200中，加入IOOmmol上式⑴化合物、150mmol上式 (II)化合物、4mmol 催化劑（為 2. 7mmol [ (CH3CN)4Cu=PFf^ I. 3mmol Ni (COD) 2的混合物）、 IOmmol促進劑N-正丁基-N-甲基吡咯烷雙（三氟甲烷磺酰）亞胺鹽和IOmmol酸性助劑對 甲苯磺酸，然后升溫至70°C，并在該溫度下充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)7小時。 2 反應(yīng)結(jié)束后，過濾，將濾液自然冷卻至室溫，然后加入飽和食鹽水，充分振蕩洗滌， 然后用氯仿萃取2-3次，合并有機相，減壓蒸餾，殘留物過300-400目硅膠柱色譜進行分離， 以體積比為1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合液作為淋洗液，從而得到上式（III)化合物，產(chǎn) 率為97. 6%。
[0038] 4匪1?(0)(：13,4001?。? 8.04((1，了 = 8.41^，211)，7.67(8，11〇,7.63((1，了 = 8. 8Hz，2H)，4. 56 (q，J = 7. 2Hz，2H)，2. 72 (s，3H)，I. 49 (t，J = 7. 2Hz，3H)。
[0039] 實施例2
[0041] 室溫下，向適量有機溶劑PEG-200中，加入IOOmmol上式⑴化合物、200mmol上 式（II)化合物、6mmol 催化劑（為 3mmol [ (CH3CN)4Cu=PFfr^ 3mmol Ni (COD) 2的混合物）、 12mmol促進劑N-正丁基-N-甲基吡咯烷雙（三氟甲烷磺酰）亞胺鹽和15mmol酸性助劑對 甲苯磺酸，然后升溫至80°C，并在該溫度下充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)5小時。
[0042] 反應(yīng)結(jié)束后，過濾，將濾液自然冷卻至室溫，然后加入飽和食鹽水，充分振蕩洗滌， 然后用氯仿萃取2-3次，合并有機相，減壓蒸餾，殘留物過300-400目硅膠柱色譜進行分離， 以體積比為1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合液作為淋洗液，從而得到上式（III)化合物，產(chǎn) 率為97. 2%。
[0043]1H NMR (CDCl3, 400MHz) : S 7. 55 (m，2H)，7. 44 (m，3H)，4. 52 (m，2H)，2. 67 (s，3H)，2. 3 4(s，3H), I. 45(m，3H) 〇
[0044] 實施例3
[0046] 室溫下，向適量有機溶劑PEG-200中，加入IOOmmol上式⑴化合物、250mmol上式 (II)化合物、8mmol 催化劑（為 5. 2mmol [ (CH3CN)4Cu=PFf^ 2. 8mmol Ni (