一種喹唑啉酮類抗真菌化合物、合成方法及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種喹唑啉酮類抗真菌化合物、合成方法及應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 自20世紀(jì)80年代以來(lái)，特別是在免疫妥協(xié)宿主和嚴(yán)重性潛在疾病患者的人群中， 深部真菌感染的發(fā)病率和患病率逐漸增加，臨床上惡性腫瘤、糖尿病、血液病、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不 良，大面積燒傷及器官移植等也常繼發(fā)條件致病性真菌感染。深部真菌感染是指致病性真 菌侵犯皮下組織、黏膜和內(nèi)臟，感染器官所引起的真菌感染性疾病。深部真菌感染已成為癌 癥以及免疫缺陷性疾病患者死亡的主要原因之一。目前臨床應(yīng)用的抗真菌藥物存在副作 用大、抗菌譜窄、易產(chǎn)生耐藥性等問(wèn)題，有效的抗真菌藥物特別是抗深部真菌的藥物十分缺 乏，遠(yuǎn)不能滿足治療需要。
[0003] 氮唑類抗真菌藥物是目前臨床治療真菌感染的唯一一類羊毛留醇14a去甲基化 酶（CYP51)抑制劑，但它存在耐藥性和肝毒性二大類問(wèn)題，使其臨床應(yīng)用受到很大的限制。 本發(fā)明人采用計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)技術(shù)，設(shè)計(jì)一種全新的非氮唑類抑制劑，為抗真菌藥物 的發(fā)展提供一個(gè)新的方向和新的研究路徑。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004] 本發(fā)明根據(jù)對(duì)CYP51靶酶活性腔的結(jié)合位點(diǎn)性質(zhì)分析，結(jié)合先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)， 設(shè)計(jì)一類全新結(jié)構(gòu)的3-取代-喹唑啉酮類抗真菌化合物。
[0005] 本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種喹唑啉酮類抗真菌化合物，如通式（I)所示：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 如通式（I)所示的喹唑啉酮類抗真菌化合物：
其中：&為CH3、C2H5或者H; R2SH、CH3、C2H5 或者鹵素； 馬為5-9個(gè)碳原子的直鏈脂肪烷基。
2. 如權(quán)利要求1所述的喹唑啉酮類抗真菌化合物，其特征是，R:為CH3或者C2H5,R2為 H0
3. 如權(quán)利要求1或2所述的喹唑啉酮類抗真菌化合物，其特征是，所述化合物為消旋 體、R型或者S型異構(gòu)體。
4. 如權(quán)利要求1或2所述的喹唑啉酮類抗真菌化合物的合成方法，其特征是， (1) 將2-氨基-5, 6-取代-苯甲酸和丙酸酐加入到溶劑二甲基甲酰胺或者二甲基亞砜 中，加熱回流反應(yīng)2-10小時(shí)，經(jīng)過(guò)濾及重結(jié)晶得到2-乙基-6, 7-取代-苯并[d] [1，3]惡 嗪-4-酮； (2) 以二甲基甲酰胺或者二甲基亞砜為溶劑，2-乙基-6, 7-取代-苯并[d][l，3]惡 嗪-4-酮、二環(huán)己基碳二亞胺與C5-C9的直鏈脂肪族伯胺，在室溫條件下反應(yīng)5-24小時(shí)，經(jīng) 過(guò)濾、干燥、蒸干及柱層析純化，得到式（I)所示的喹唑啉酮類抗真菌化合物；其中2-氨
5. 如權(quán)利要求4所述的喹唑啉酮類抗真菌化合物的合成方法，其特征是，所述2-氨 基-5, 6-取代-苯甲酸與丙酸酐的摩爾比為1 :6-10。
6. 如權(quán)利要求4所述的喹唑啉酮類抗真菌化合物的合成方法，其特征是，所述2-乙 基-6, 7-取代-苯并[d] [1，3]惡嗪-4-酮、二環(huán)己基碳二亞胺和C5-C9的直鏈脂肪族伯胺 的摩爾比為 1 :〇? 1-0. 3 :1.O-L3。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種喹唑啉酮類抗真菌化合物、合成方法及應(yīng)用。該化合物如通式(Ⅰ)所示，其中：R1為CH3、C2H5或者H；R2為H、CH3、C2H5或者鹵素；R3為5-9個(gè)碳原子的直鏈脂肪烷基。本發(fā)明的合成方法為：將2-氨基-5,6-取代-苯甲酸和丙酸酐加熱回流反應(yīng)得到2-乙基-6,7-取代-苯并[d][1,3]惡嗪-4-酮，進(jìn)一步與二環(huán)己基碳二亞胺及C5-C9的直鏈脂肪族伯胺進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(Ⅰ)所示的化合物。本發(fā)明的喹唑啉酮類抗真菌化合物對(duì)深部真菌具有一定的抗真菌效果，具有抗真菌譜寬等優(yōu)點(diǎn)，可用于研究制備新的抗真菌藥物。
【IPC分類】C07D239-90, A61P31-10
【公開(kāi)號(hào)】CN104710369
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410688006
【發(fā)明人】唐輝, 趙蕾, 喬耀華
【申請(qǐng)人】山東省立醫(yī)院
【公開(kāi)日】2015年6月17日
【申請(qǐng)日】2014年11月25日