替諾福韋艾拉酚胺復(fù)合物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域和藥學(xué)領(lǐng)域，具體涉及預(yù)防或/和治療病毒感染藥物替 諾福韋艾拉酚胺的復(fù)合物及其制備方法和該復(fù)合物在制備預(yù)防和/或治療病毒感染，特別 乙型肝炎病毒（HBV)和/或人類免疫缺陷病毒（HIV)感染的藥物中的用途，以及含有該復(fù) 合物的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 替諾福韋艾拉酉分胺（Tenofoviralafenamide),化學(xué)名為： N- [ (S) - [[ (IR) -2- (6-氨基-9H-嘌呤-9-基）-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基膦酰基]-L-丙 氨酸-1-甲基乙基酯；CAS登錄號(hào)為：379270-37-8 ;分子結(jié)構(gòu)式如式I所示：
[0003]
[0004] 替諾福韋艾拉酚胺是替諾福韋的酯類前體藥物，是一種無環(huán)類核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑 制劑，具有廣譜抗病毒作用，可抑制HIV-1、HIV-2的逆轉(zhuǎn)錄酶及HBV聚合酶，從而抑制病毒 復(fù)制。替諾福韋艾拉酚胺口服后水解為替諾福韋，替諾福韋被細(xì)胞激酶磷酸化成具有藥理 活性的代謝產(chǎn)物替諾福韋二磷酸，后者與5' -三磷酸脫氧腺苷酸競(jìng)爭(zhēng)，參與病毒DNA的合 成，進(jìn)入病毒DNA后由于缺乏3' -羥基而導(dǎo)致DNA延長(zhǎng)受阻，從而抑制病毒的復(fù)制。與已上 市的類似藥物替諾福韋二批呋酯（Tenofovirdisoproxil)相比，替諾福韋艾拉酸胺的抗病 毒活性為其10倍，在血漿中的穩(wěn)定性為其200倍，半衰期較其提高了 220倍，在外周血單 核細(xì)胞（PBMC)內(nèi)的蓄積量較其提高了近10倍，因此替諾福韋艾拉酚胺用于乙型肝炎病毒 (HBV)和人類免疫缺陷病毒（HIV/AIDS)感染的預(yù)防或/和治療，具有更好的療效、更高的 安全性和更低的耐藥性。目前，替諾福韋艾拉酚胺單方制劑，替諾福韋艾拉酚胺/恩曲他濱 /Cobicistat/埃替拉韋復(fù)方制劑和替諾福韋艾拉酸胺/恩曲他濱/Cobicistat/地瑞那韋 復(fù)方制劑國外正在臨床研究中。
[0005]替諾福韋艾拉酚胺由于其固態(tài)熔點(diǎn)較低，水中溶解度較小，不利于藥物制劑的制 備和在藥物制劑中的溶出，因此替諾福韋艾拉酚胺被開發(fā)成鹽的形式用于制劑。比如專利 文獻(xiàn)CN1443189A、CN1706855A等公開了替諾福韋艾拉酚胺的富馬酸鹽，替諾福韋艾拉酚胺 富馬酸鹽雖然在水溶性、物理性狀等方面較游離堿有較大改善，但其化學(xué)穩(wěn)定性、熱力學(xué)穩(wěn) 定性欠佳。專利文獻(xiàn)CN103732594A公開了替諾福韋艾拉酚胺的半富馬酸鹽，其中表明替諾 福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽與替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽相比，在去除非對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)、 化學(xué)穩(wěn)定性、熱力學(xué)穩(wěn)定性方面具有優(yōu)勢(shì)，是替諾福韋艾拉酚胺更優(yōu)的一種鹽；但替諾福韋 艾拉酚胺半富馬酸鹽的制備工藝較繁瑣，比如在制備過程中需要加入替諾福韋艾拉酚胺半 富馬酸鹽晶種，而該晶種在本專利中并未公開其制備方法且不易得。
[0006] 因此，為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足，有必要開發(fā)替諾福韋艾拉酚胺的新固體 形式，以期能進(jìn)一步改善替諾福韋艾拉酚胺的特理性狀、化學(xué)穩(wěn)定性、工藝操作性或制劑適 應(yīng)性等，進(jìn)而加強(qiáng)產(chǎn)品的安全有效性，為廣大患者提供更好的藥品選擇。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明一個(gè)目的在于提供替諾福韋艾拉酚胺的新的復(fù)合物。該復(fù)合物在物理性 狀、化學(xué)穩(wěn)定性、工藝操作性、制劑適應(yīng)性等方面優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。
[0008] 本發(fā)明的另一目的在于提供上述替諾福韋艾拉酚胺復(fù)合物的制備方法。
[0009] 本發(fā)明的又一目的在于提供包含治療有效量的上述替諾福韋艾拉酚胺復(fù)合物的 藥物組合物。
[0010] 本發(fā)明的又一目的在于提供上述替諾福韋艾拉酚胺復(fù)合物在制備預(yù)防和/或治 療病毒感染的藥物中的應(yīng)用。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供了一種式II所示的替諾福韋艾拉酚胺復(fù)合物，
[0012]
[0013] 其中，n=1、2或3,X選自：鹽酸、硫酸、過硫酸、硫氰酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硝 酸、碳酸、十二烷基硫酸、甘油磷酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、?；撬?、樟腦磺酸、環(huán) 己氨磺酸、氨基磺酸、乙二磺酸、丁二磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、對(duì)羥基苯磺酸、鄰羥基苯磺 酸、2, 5-二羥基苯磺酸、對(duì)氨基苯磺酸、糖精、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、甲酸、乙酸、羥乙 酸、2, 2-二氯乙酸、丙酸、L-乳酸、D-乳酸、消旋乳酸（又名：DL-乳酸）、環(huán)戊烷丙酸、丁酸、 戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烯酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、草酸、丙二酸、 琥珀酸、L-蘋果酸、D-蘋果酸、消旋蘋果酸（又名：DL-蘋果酸）、L-酒石酸、D-酒石酸、外 消旋酒石酸（又名：DL-酒石酸）、內(nèi)消旋酒石酸、馬來酸、羥基馬來酸、戊二酸、2-氧代戊二 酸、己二酸、癸二酸、檸檬酸、苯甲酸、對(duì)甲氧基苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、水楊酸、乙酰水 楊酸、龍膽酸、4-氨基水楊酸、苯乙酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、消旋扁桃酸（又名：DL-扁桃 酸）、3_苯基丙酸、肉桂酸、咖啡酸、苯丁酸、苦味酸、煙酸、乳清酸、奎尼酸、抗壞血酸、葡萄 糖醛酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、葡庚糖酸、乳糖酸、樟腦酸、半乳糖二酸（又名：粘酸）、單寧 酸（又名：鞣酸）、海藻酸、羥萘酸（又名：3_羥基-2-萘甲酸）、雙羥萘酸（又名：4, 4'-亞 甲基二（3-羥基-2-萘甲酸）或樸酸）、氨基酸或?；被幔ㄈ缫阴０币宜?、馬尿酸、天門 冬氨酸、谷氨酸、焦谷氨酸、谷氨酰胺、天門冬酰胺等）。
[0014] 上述式II中，"復(fù)合物"是指替諾福韋艾拉酚胺與相應(yīng)的酸通過氫鍵、離子鍵等非 共價(jià)鍵的作用結(jié)合而共存的化合物，包括鹽、共晶等。該復(fù)合物還進(jìn)一步包括它的多晶、溶 劑合物、溶劑合物多晶、水合物、水合物多晶等形式。
[0015] 所述"鹽"是本技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，是指由陽離子和陰離子通過離子鍵的作 用而形成的化合物。"替諾福韋艾拉酚胺鹽"即指在替諾福韋艾拉酚胺與酸組成的固體中， 酸中的質(zhì)子轉(zhuǎn)移到了替諾福韋艾拉酚胺上，質(zhì)子化的替諾福韋艾拉酚胺正離子與酸根負(fù)離 子通過離子鍵作用而相互結(jié)合。
[0016] 所述"共晶"是指替諾福韋艾拉酚胺與酸以共晶形式形成的固體。"共 晶"(C〇-CryStalS)是指一種具有固定化學(xué)計(jì)量比的多組分晶體，在該晶體中各組分是以分 子水平，通過氫鍵或其他非共價(jià)鍵、非離子鍵的作用結(jié)合而共存。在藥物共晶中，一般包括 藥物活性成分和另一種或多種共晶形成體（Co-crystalformer)，如"替諾福韋艾拉酸胺共 晶"中，替諾福韋艾拉酚胺為藥物活性成分，酸為共晶形成體。當(dāng)單獨(dú)的純共晶形成體在室 溫下以液態(tài)存在時(shí)，該共晶也被稱為"溶劑合物"，其中溶劑為水時(shí)被稱為"水合物"，如替諾 福韋艾拉酚胺與乙酸形成的共晶，可以稱為替諾福韋艾拉酚胺的乙酸溶劑合物。
[0017] 上述"共晶"還包括這樣一些具有固定化學(xué)計(jì)量比的多組分晶體，在這些晶體中藥 物活性成分與其他組分之間，一部分通過氫鍵或其他非共價(jià)鍵作用，另一部分通過離子鍵 或介于氫鍵與離子鍵之間的作用力而結(jié)合。
[0018] 上述"替諾福韋艾拉酚胺共晶或鹽"還包括替諾福韋艾拉酚胺共晶或鹽的溶劑合 物、水合物等形式。當(dāng)替諾福韋艾拉酚胺共晶在某種溶劑中制備、漿化或結(jié)晶時(shí)，該溶劑有 可能進(jìn)入到替諾福韋艾拉酚胺共晶或鹽晶體中，形成溶劑合物；當(dāng)該溶劑為水時(shí)，即有可能 形成水合物。
[0019] 上述"替諾福韋艾拉酚胺共晶或鹽"還包括替諾福韋艾拉酚胺共晶或鹽的多晶、替 諾福韋艾拉酚胺共晶或鹽溶劑合物的多晶、替諾福韋艾拉酚胺共晶或鹽水合物的多晶等形 式。
[0020] 確定"共晶"或"鹽"的方法是本技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，如用單晶X-射線衍射 分析等。
[0021] 上述式II中，1/n是指該復(fù)合物結(jié)構(gòu)中替諾福韋艾拉酚胺與相應(yīng)酸的近似摩爾組 成比，可以通過1H-NMR、元素分析、HPLC、X-射線衍射（例如單晶X-射線衍射）等方式表征。 該"近似"的范圍一般為±0. 15,優(yōu)選±0. 1。
[0022] 上述式II中，"替諾福韋艾拉酚胺復(fù)合物"根據(jù)結(jié)構(gòu)中替諾福韋艾拉酚胺和酸X 的化學(xué)計(jì)量數(shù)，可表述為"X替諾福韋艾拉酚胺（I:n) "，其中X和n的定義如式II中所述， "l:n"即為替諾福韋艾拉酚胺復(fù)合物中酸X與替諾福韋艾拉酚胺的近似摩爾組成比，可通 過1H-NMR、元素分析、HPLC、單晶X-射線衍射等方式獲得。
[0023] 在一實(shí)施方案中，式II中，n= 3，X選自：磷酸、檸檬酸、單寧酸（又名：鞣酸）或海 藻酸。
[0024] 在一實(shí)施方案中，式II中，n= 2，X選自：硫酸、過硫酸、硫氰酸、磷酸、碳酸、甘油磷 酸、乙二磺酸、丁二磺酸、萘-1，5-二磺酸、草酸、丙二酸、琥拍酸、L-蘋果酸、D-蘋果酸、消旋 蘋果酸（又名：DL-蘋果酸）、L-酒石酸、D-酒石酸、外消旋酒石酸（又名：DL-酒石酸）、內(nèi) 消旋酒石酸、馬來酸、羥基馬來酸、戊二酸、2-氧代戊二酸、己二酸、癸二酸、檸檬酸、樟腦酸、 半乳糖二酸（又名：粘酸）、單寧酸（又名：鞣酸）、海藻酸、雙羥萘酸（又名：4, 4'-亞甲基 二（3-羥基-2-萘甲酸）或樸酸）、天門冬氨酸、谷氨酸。
[0025] 在一實(shí)施方案中，式II中，n= 1，X選自：鹽酸、硫酸、過硫酸、硫氰酸、氫溴酸、氫碘 酸、磷酸、硝酸、碳酸、十二烷基硫酸、甘油磷酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、?；撬?、樟 腦磺酸、環(huán)己氨磺酸、氨基磺酸、乙二磺酸、丁二磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、對(duì)羥基苯磺酸、 鄰羥基苯磺酸、2, 5-二羥基苯磺酸、對(duì)氨基苯磺酸、糖精、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、甲 酸、乙酸、羥乙酸、2, 2-二氯乙酸、丙酸、L-乳酸、D-乳酸、消旋乳酸（又名：DL-乳酸）、環(huán) 戊烷丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、i^一烯酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、油 酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、L-蘋果酸、D-蘋果酸、消旋蘋果酸（又名：DL-蘋果酸）、L-酒石 酸、D-酒石酸、外消旋酒石酸（又名：DL-酒石酸）、內(nèi)消旋酒石酸、馬來酸、羥基馬來酸、戊 二酸、2_氧代戊二酸、己二酸、癸二酸、檸檬酸、苯甲酸、對(duì)甲氧基苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲 酸、水楊酸、乙酰水楊酸、龍膽酸、4-氨基水楊酸、苯乙酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、消旋扁桃酸 (又名：DL-扁桃酸）、3_苯基丙酸、肉桂酸、咖啡酸、苯丁酸、苦味酸、煙酸、乳清酸、奎尼酸、 抗壞血酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、葡庚糖酸、乳糖酸、樟腦酸、半乳糖二酸（又 名：粘酸）、單寧酸（又名：鞣酸）、海藻酸、羥萘酸（又名：3_羥基-2-萘甲酸）、雙羥萘酸 (又名：4, 4'-亞甲基二（3-羥基-2-萘甲酸）或樸酸）、乙酰氨乙酸、馬尿酸、天門冬氨酸、 谷氨酸、焦谷氨酸、谷氨酰胺、天門冬酰胺。
[0026] 在一具體實(shí)施方案中，式II所示的替諾福韋艾拉酚胺復(fù)合物選自：L-酒石酸替諾 福韋艾拉酚胺（I: 2)、D-酒石酸替諾福韋艾拉酚胺（I:I)、DL-酒石酸替諾福韋艾拉酚胺 (1:1)、L-蘋果酸替諾福韋艾拉酚胺（1:2)、檸檬酸替諾福韋艾拉酚胺（1:1)、琥珀酸替諾福 韋艾拉酚胺（1:1)、草酸替諾福韋艾拉酚胺（1:1)、磷酸替諾福韋艾拉酚胺（1:1)或硫酸替 諾福韋艾拉酚胺（1:1)。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供了式II所示替諾福韋艾拉酚胺復(fù)合物的制備方 法，該方法包括：
[0028] (1)在適宜溶劑中，形成一種包含替諾福韋艾拉酚胺和酸X的溶液；
[0029] (2)析出固體；
[0030] (3)分離所析出的固體；
[0031] (4)可選地，將分離的固體進(jìn)行干燥，或進(jìn)一步純化后再干燥。
[0032] 上述方法步驟（1)中，替諾福韋艾拉酚胺可以按照專利文獻(xiàn)CN1443189A和 CN1706855A或W02013052094A等中公開的方法制得。這些文獻(xiàn)通過引用的方式并入到本申 請(qǐng)中。替諾福韋艾拉酚胺可以任何形態(tài)存在，如包括晶型、無定形或它們的混合形式。
[0033] 上述方法步驟（1)中，所述"適宜溶劑"是指對(duì)替諾福韋艾拉酚胺和酸有一定溶 解度，同時(shí)能在其中形成替諾福韋艾拉酚胺復(fù)合物的溶劑。這些適宜溶劑選自乙腈、乙醇、 甲醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、 乙醚、異丙醚、正丁醚、乙二醇單甲醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、石油醚、二 氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環(huán)己烷、丙酮、丁酮、戊酮、環(huán)己酮、甲苯、二甲苯等或它們的混合 物。所述適宜溶劑與替諾福韋艾拉酚胺的重量比一般為3:1~100:1。
[0034] 上述方法步驟（1)中，所述"酸X"選自式II中X所代表的酸。替諾福韋艾拉酚胺 與酸X投料摩爾比一般為4:1~0. 5:1，當(dāng)制備"X替諾福韋艾拉酚胺（1:3) "復(fù)合物時(shí)，替 諾福韋艾拉酚胺與酸X投料摩爾比一般為2. 7:1~3. 5:1;當(dāng)制備"X替諾福韋艾拉酚胺 (1:2)"復(fù)合物時(shí)，替諾福韋艾拉酚胺與酸X投料摩爾比一般為1.7:1~2.5:1;當(dāng)制備"X 替諾福韋艾拉酚胺（I: 1) "復(fù)合物時(shí)，替諾福韋艾拉酚胺與酸X投料摩爾比一般為0. 5:1~ 1. 5:1〇
[0035] 上述方法步驟（2)中，所述"析出固體"的方法為本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)常規(guī)的方法，如冷 卻，加入反溶劑，濃縮出部分溶劑、加晶種等方法的單用或聯(lián)用。
[0036] 上述方法步驟（3)中，所述"分離"方法包括過濾或離心等?？蛇x地，可以用適宜 溶劑對(duì)所收集固體進(jìn)行洗滌。
[0037] 上述方法步驟（4)中，所述"干燥"方式包括常壓干燥、減壓干燥或它們的組合應(yīng) 用。"進(jìn)一步純化"的方法包括重結(jié)晶、漿化、洗滌等形式。
[0038]L-酒石酸替諾福韋t柃酚胺（1:2)
[0039] 在另一實(shí)施方案中，式II中，n選為2,X選為L(zhǎng)-酒石酸，即提供了替諾福韋艾拉 酚胺與L-酒石酸以2:1摩爾組成比形成的復(fù)合物，稱為"L-酒石酸替諾福韋艾拉酚胺 (1:2) "。
[0040] 在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種L-酒石酸替諾福韋艾拉酚胺的制備方法，該 方法包括：
[0041] (1)將替諾福韋艾拉酚胺和L-酒石酸溶解在適宜溶劑中；
[0042] (2)析出固體；
[0043] (3)分離所析出的固體；
[0044] (4)可選地，將分離的固體進(jìn)行干燥，或進(jìn)一步純化后再干燥。
[0045] 上述制備方法步驟（1)中，所述"適宜溶劑"選自乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋 喃、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯等或它們的混合物，優(yōu)選為乙腈。所述適宜溶劑與替諾 福韋艾拉酚胺的重量比一般為5:1~80:1。
[0046] 上述制備方法步驟（1)中，替諾福韋艾拉酚胺與L-酒石酸的投料摩爾比一般 1. 7:1 ~2. 5:1，優(yōu)選L9:1 ~2. 3:1。
[0047] 上述制備方法步驟（2)中，所述"析出固體"的方法為本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)常規(guī)的方法， 如冷卻，加入反溶劑，濃縮出部分溶劑體、加晶種等方法的單用或聯(lián)用。析出固體過程可以 是靜置的，也可是攪拌的。
[0048] 上述制備方法步驟（3)中，所述"分離"可以采用過濾等本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的常規(guī)方 法。可選地，可以用步驟（1)中的適宜溶劑對(duì)所收集的固體進(jìn)行洗滌。
[0049] 上述制備方法步驟（4)中，所述"干燥"方式包括常壓干燥、減壓干燥或它們的組 合應(yīng)用。"進(jìn)一步純化"的方法包括重結(jié)晶、漿化、洗滌等形式。
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