替諾福韋艾拉酚胺半酒石酸鹽的制作方法
【專利說明】替諾福韋艾拉酚胺半酒石酸鹽
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及以下式（I) 表示的化合物(化學(xué)名： 9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(異丙酸羰基）乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺 嗓呤半酒石酸鹽，在下文中有時簡稱"替諾福韋艾拉酷胺（tenofovir alafenamide)半酒石 酸鹽")，所述化合物一種實(shí)驗(yàn)性新穎前體藥物，用于治療艾滋病和乙肝病毒感染。
【背景技術(shù)】
[0002] 替諾福韋艾拉酚胺（tenofovir alafenamide、TAF、GS-7340、CAS:379270-37-8)， 原研吉利德科學(xué)（Gilead Sciences)，該藥是替諾福韋（tenofovir)的一種實(shí)驗(yàn)性新穎前體 藥物，研宄主要用于治療艾滋?。℉IV)感染和乙肝病毒感染。
[0003] 目前專利CN1291994C/US7803788報道了替諾福韋艾拉酚胺結(jié)構(gòu)在內(nèi)的一系列通 式化合物，還描述了替諾福韋的單反丁烯二酸鹽。專利W02013025788和CN201280039891. 0 描述了替諾福韋艾拉酚胺半反丁烯二酸鹽，替諾福韋艾拉酚胺半反丁烯二酸鹽的XRPD圖 案所包含的 2Θ 值是 6·9±0·2°、8·6±0·2°、10·0±0·2°、1L0±0.2°、12·2±0·2°、 15·9±0·2°、16·3±0·2°、20·2±0·2° 和 20·8±0·2°，其 DSC 起始吸熱是 131±2°C或 131±1°C，替諾福韋艾拉酚胺的半反丁烯二酸鹽形式相對于單反丁烯二酸鹽形式的一個主 要優(yōu)點(diǎn)包括更好的熱力學(xué)和化學(xué)穩(wěn)定性（包括長期儲存穩(wěn)定性）和較高熔點(diǎn)。
[0004] 但是目前還沒有報道其它替諾福韋艾拉酚胺的制藥學(xué)上可接受的鹽。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的：提供替諾福韋艾拉酚胺的一種新的制藥學(xué)上可接受的鹽，該鹽具 有改良的化學(xué)穩(wěn)定性、熱穩(wěn)定性和較高的熔點(diǎn)，更適合于用作原料藥。此外，其顯示了非常 好的結(jié)晶性能，且能夠通過便利的方法進(jìn)行制備，并進(jìn)一步提高純度和收率，更適用于工業(yè) 化大規(guī)模生產(chǎn)。
[0006] 本發(fā)明經(jīng)過無數(shù)次研宄發(fā)現(xiàn)，許多替諾福韋艾拉酚胺的相對應(yīng)的其它酸的鹽形 式，包括L-丙氨酸鹽、L-谷氨酸鹽、L-蘋果酸鹽、L-天門冬氨酸鹽、S-(+)-扁桃酸鹽、S-布 洛芬鹽、R-扁桃酸鹽、檸檬酸和醋酸鹽，不能以固體形式獲得。盡管能以固體形式獲得替諾 福韋艾拉酚胺順丁烯二酸鹽，且對于制劑而言結(jié)晶性差。并且本發(fā)明意外的發(fā)現(xiàn)了酒石酸 尤其是L-酒石酸可以在良好定義的條件下成鹽，很好的解決了上述的問題，提供的替諾福 韋艾拉酚胺半酒石酸鹽可以在良好定義的條件下成鹽。當(dāng)與其他鹽相比較時，半酒石酸鹽 具有若干有利的物理化學(xué)性質(zhì)。并進(jìn)一步描述，替諾福韋艾拉酚胺半酒石酸鹽比替諾福韋 艾拉酚胺單反丁烯二酸鹽和半反丁烯二酸鹽具有改良的化學(xué)穩(wěn)定性、熱穩(wěn)定性和較高的熔 點(diǎn)、更高的純度、更高的收率，特別適合于用作原料藥，因此，這些有利性質(zhì)使得替諾福韋艾 拉酚胺半酒石酸鹽作為藥物候選者適用于工業(yè)化生產(chǎn)，從而完成了本發(fā)明。
[0007] 本發(fā)明涉及：
[1] 一種化合物為替諾福韋艾拉酷胺（tenofovir alafenamide)半酒石酸鹽，所述化 合物由上述化學(xué)結(jié)構(gòu)式（I )表示；
[2] 其中所述化合物是固體結(jié)晶質(zhì)的，其粉末X射線衍射圖中，在4. 1±0. 2°、 7·5±0·2 °、8·3±0·2 °、9·5±0·2 °、10·9±0·2 °、12·3±0·2 °、12·5±0·2 °、 14. 5±0. 2 °、16. 1±0. 2 °、16. 4±0. 2 °、16. 7±0. 2 °、17. 2±0. 2 °、17. 8±0. 2 °、 17·9±0·2°、18·5±0·2°、19·1±0·2°、19·9±0·2° 和 20·5±0·2°、21·1±0·2°、 21·8±0·2 °、22·0±0·2 °、22·3±0·2 °、22·7±0·2 °、23·1±0·2 °、23·6±0·2 °、 23. 8±0. 2 °、24. 5±0. 2 °、24. 7±0. 2 °、25. 3±0. 2 °、25. 8±0. 2 °、26. 3±0. 2 °、 26·8±0·2 °、27·5±0·2 °、28·5±0·2 °、29·0±0·2 °、29·6±0·2 °、30·6±0·2 °、 31.6±0. 2°和32. 5±0. 2°的衍射角（2Θ)處具有特征峰；
[3] 其中所述化合物，其DSC(差示掃描量熱法）起始吸熱是170±2°C ;
[4] 一種藥物組合物，所述藥物組合物包含上述[1]-[3]中任一項(xiàng)所述的化合物作為 活性成分；
[5] -種用于制備替諾福韋艾拉酚胺半酒石酸鹽的方法，按照如下步驟進(jìn)行：將替諾 福韋艾拉酚胺和酒石酸加入到溶劑體系中，加熱后溶解并過濾，濾液冷卻到析晶溫度，維持 1-18小時，再過濾，在真空下干燥獲得；
[6] 其中[5]所述的酒石酸，進(jìn)一步優(yōu)選為L-酒石酸；
[7] 其中[5]所述溶劑體系選自有機(jī)溶劑A與有機(jī)溶劑B的混合物，所述有機(jī)溶劑A選 自甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或兩種以上的混合物，優(yōu)選乙醇；所述有機(jī)溶劑B選自C4~C5 醋、C2~C5醚、C3~C4酮、四氫呋喃、硝基甲烷、乙腈中的一種或兩種以上的混合物，優(yōu)選丁 酮；
[8] 其中[5]所述析晶溫度為(TC ~25°C，優(yōu)選(TC ~ 5°C ;
[9] 如上述[1]-[3]中任一項(xiàng)所述的化合物在制備治療病毒性乙型肝炎或艾滋病藥物 中的應(yīng)用。
[0008] 本發(fā)明提供替諾福韋艾拉酚胺的一種新的制藥學(xué)上可接受的鹽，該鹽具有改良的 化學(xué)穩(wěn)定性、熱穩(wěn)定性和較高的熔點(diǎn)，更適合于用作原料藥。此外，其顯示了非常好的結(jié)晶 性能，且能夠通過便利的方法進(jìn)行制備，并進(jìn)一步提高純度和收率，更適用于工業(yè)化大規(guī)模 生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0009] 圖1 :實(shí)施例九所得樣品XRPD圖。
[0010] 圖2 :實(shí)施例九所得樣品DSC圖。
[0011] 圖3 :實(shí)施例九所得樣品TGA圖。
[0012] 圖4 :實(shí)施例^^一所得樣品XRPD圖。
[0013] 圖5 :實(shí)施例^^一所得樣品DSC圖。
[0014] 圖6 :實(shí)施例^^一所得樣品TGA圖。
[0015] 圖7 :實(shí)施例十二所得樣品XRPD圖。
[0016] 圖8 :實(shí)施例十二所得樣品DSC圖。
[0017] 圖9 :實(shí)施例十二所得樣品TGA圖。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 具體地，關(guān)于下面實(shí)施例中涉及的各試劑及原料均為市售品。
[0019] 采集數(shù)據(jù)所用的儀器及方法： X射線粉末衍射（XRPD)所使用的儀器為Bruker D8 Advance diffractometer，采用銅 靶波長為I. 54nm的Ka X-射線，在40 kV和40 mA的操作條件下、Θ -2 Θ測角儀、Mo單色 儀、Lynxeye探測器。儀器在使用前用儀器自帶的標(biāo)準(zhǔn)品（一般為剛玉）校準(zhǔn)。采集軟件是 Diffrac Plus XRD Commander，分析軟件是MDI Jade 5.0。樣品在室溫條件下測試，把需要 檢測的樣品放在有機(jī)玻片上。詳細(xì)檢測條件如下：角度范圍：3~40°2 Θ ;步長：〇. 〇2°2 Θ ;速 度：0.2 s/步。除非特別說明，樣品在檢測前不經(jīng)研磨。
[0020] 熱重分析（TGA)數(shù)據(jù)采自于TA Instruments Q600 SDT TGA，儀器控制軟件是 Thermal Advantage，分析軟件是Universal Analysis。通常取5~15mg的樣品放置于白金 坩堝內(nèi)，采用分段高分辨檢測的方式，以10°c /min的升溫速度在50mL/min干燥N2的保護(hù) 下將樣品從室溫升至300°C，同時TA軟件記錄樣品在升溫過程中的重量變化。
[0021] 差熱分析（DSC)數(shù)據(jù)采自于TA Instruments Q100,儀器控制軟件是Thermal Advantage，分析軟件是Universal Analysis。通常取1~10毫克的樣品放置于未加蓋（除 非特別說明）的鋁坩堝內(nèi)，以l〇°C /min的升溫速度在5