一種拉帕替尼的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種拉帕替尼的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 拉帕替尼（Lapatinib)是由葛蘭素史克（GlaxoSmithKline)公司研發(fā)的小分 子4-苯胺基喹唑啉類受體酪氨酸激酶抑制劑，屬于表皮生長因子受體（ErbBl)和人表 皮因子受體_2(ErbB2)的雙重抑制劑。拉帕替尼于2007年3月13日和12月14日分 別由美國食品藥物管理局（FDA)和歐洲藥品管理局（EMEA)審核并批準(zhǔn)上市，商品名為 Tykerb(泰克泊），用于治療晚期或者轉(zhuǎn)移性乳腺癌。拉帕替尼具有結(jié)構(gòu)式（I)和化學(xué)名稱 N-[3-氯-4-[(3-氟苯基）甲氧基]苯基]-6-[5-甲基磺酰基乙氨基）甲基]-2-呋喃基] 喹唑啉-4-胺。
[0003]
[0004]目前拉帕替尼有幾種不同專利路線的報道：
[0005] 1)專利W005046678、W0020255報道的拉帕替尼及相關(guān)中間體的制備方法。已知 合成路線中采用6-鹵代-喹唑啉-4-酮（b)為原料，與三氯化磷、五氯化磷、二氯亞砜、光 氣或三氯氧磷等氯化劑制得的中間體6-鹵代-氯喹唑啉（c)，該中間體具有不穩(wěn)定性，且使 用的氯代試劑對環(huán)境有污染。
[0006]
[0007] 2)專利W0993514報道以2-氯-4-硝基苯酚為起始原料，經(jīng)加成、催化氫化、取代、 stille偶聯(lián)、胺化還原等反應(yīng)制備得到拉帕替尼的方法，其合成路線如下所示：
[0008]
[0009] 該反應(yīng)使用劇毒且不易得到的有機雜芳基錫烷試劑5-(1，3_二氧戊 環(huán)-2-基）-2-(三丁基甲錫烷基）-呋喃，生產(chǎn)過程污染環(huán)境、安全風(fēng)險難控制。
[0010] 3)專利W02005120504A2報道以4-氯-6-碘喹唑啉為起始原料，使用5-甲?；?喃-2-硼酸替代劇毒的錫烷基呋喃化合物來制備拉帕替尼的方法，其合成路線如下所示：
[0011]
[0012] 此方法雖然解決了劇毒的錫烷基呋喃化合物污染環(huán)境問題，但因硼酸基不穩(wěn)定 性，在有機溶解度偏低等問題，導(dǎo)致偶合產(chǎn)物收率降低。
[0013] 目前拉帕替尼的制備方法，盡管側(cè)鏈鏈接和喹唑啉成環(huán)有許多方法，且先后次序 各不相同，但喹唑啉母核與苯胺衍生物的縮合均是通過其氯代物來實現(xiàn)的。由于氯代反應(yīng) 必須涉及對環(huán)境有害的三氯化磷、五氯化磷、二氯亞砜、光氣或三氯氧磷等氯化劑。所以有 必要尋求一種能簡化工藝步驟、減少環(huán)境污染、降低生產(chǎn)成本和提高收率新的拉帕替尼的 制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明目的在于提供一種拉帕替尼的制備方法，該制備方法工藝簡單，原料易得， 環(huán)境友好，操作可控，收率及純度較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0015] 本發(fā)明合成路線如下：
[0016]
[0017] -種拉帕替尼的制備方法，所制備的方法包括如下步驟：
[0018]a、起始原料2-氨基-5-碘苯甲酸（II)，與環(huán)合試劑反應(yīng)制得中間體6-碘-3， 4-二氫喹唑啉-4-酮（III);
[0019]b、6-碘-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（III)在硫代試劑與有機溶劑條件下加熱回流反 應(yīng)生成化合物IV;
[0020] c、化合物IV在醇鈉溶液、CH3X條件下生成化合物V，X為Cl、Br或I;
[0021 ] d、化合物V與化合物VI在有機溶劑中反應(yīng)生成化合物W。
[0022] e、化合物W與化合物W在極性有機溶劑與堿條件下生成目標(biāo)產(chǎn)物拉帕替尼。
[0023] 其中，所述步驟a環(huán)合試劑為甲酰胺、甲酸胺或甲脒的鹽，優(yōu)選甲酰胺；反應(yīng)溫度 范圍100-200°C，優(yōu)選溫度160~180°C。
[0024] 步驟b所述的硫代試劑為五硫化二磷、硫脲、硫化鈉或硫化氫，優(yōu)選五硫化二磷； 所述的有機溶劑為吡啶、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或二氯乙烷。
[0025] 步驟c所述的反應(yīng)溫度為25_60°C。
[0026] 步驟d所述的有機溶劑為異丙醇、正丙醇、乙醇、甲苯或二甲苯；化合物IV與化合 物V摩爾比為1:1~3。
[0027] 步驟e所述的有機溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氧六環(huán)、甲苯或乙 醇；所述的堿為碳酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、氟化銫或碳酸銫。
[0028] 相比于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的優(yōu)點在于：
[0029] (1)所用起始原料2-氨基-5-碘苯甲酸市場易得，一步環(huán)合制得6-碘-3,4-二氫 喹唑啉-4-酮（III)，減少了反應(yīng)步驟，降低了生產(chǎn)成本。
[0030] (2)化合物6-碘-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（III)先通過硫代試劑生成喹唑啉硫 醚（V)，再進(jìn)一步與化合物VI反應(yīng)制得中間體W，所制得中間體vn收率提高，避免不穩(wěn)定 中間體4-氯代喹唑啉的產(chǎn)物，同時也避免對環(huán)境有害的三氯化磷、五氯化磷、二氯亞砜等 氯代反應(yīng)試劑的使用。
[0031] (3)化合物VID硼酸基改為芳基硼酸酯，穩(wěn)定性更高，其在有機溶劑中溶解度增大， 有利于Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行，所得拉帕替尼收率提高到89%以上，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0032] 其中，化合物W合成過程如下：
[0033]

【具體實施方式】
[0034] 下面通過具體實施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0035] 實施例1
[0036] 6-碘-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（III)的制備
[0037]2-氨基-5-碘苯甲酸（II) (6. 8g，0. 05mol)，與20ml的甲酰胺混合，加熱180°C， 攪拌反應(yīng)12h，冷卻，倒入冰水中，過濾，水洗滌，得到6-碘-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（III) 針狀結(jié)晶12. 6g，收率92. 6%，HPLC純度99. 83%。
[0038] 實施例2
[0039] 6-碘-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（III)的制備
[0040] 2-氨基-5-碘苯甲酸（II) (6. 8g，0. 05mol)，與15ml的醋酸甲脒混合，加熱160°C， 攪拌反應(yīng)12h，冷卻，倒入冰水中，過濾，水洗滌，得到6-碘-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（III) 針狀結(jié)晶12. 4g，收率90. 9%，HPLC純度99. 56%。
[0041] 實施例3
[0042] 6-碘-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（III)的制備
[0043]2-氨基-5-碘苯甲酸（II) (6. 8g，0. 05mol)，與20ml的甲酰胺混合，加熱100°C， 攪拌反應(yīng)15h，冷卻，倒入冰水中，過濾，水洗滌，得到6-碘-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（III) 針狀結(jié)晶11. 7g，收率86. 7%，HPLC純度99. 72%。
[0044] 實施例4
[0045] 6-碘-4-碳硫雙鍵-3,4-二氫喹唑啉（IV)制備
[0046] 6-碘-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（III) (8.lg，0? 03mol)與100ml吡啶混合，將其轉(zhuǎn) 移到100ml圓底燒瓶中，在五硫化二磷（7. 6g，0. 06mol)條件下，控制溫度100°C，反應(yīng)時間 30分鐘。冷至室溫，加乙醇攪拌，過濾除去不溶物，溶有產(chǎn)物的母液濃縮，在甲苯中重結(jié)晶， 得到化合物IV7. 2g，收率83. 0 %，HPLC純度99. 88 %。
[0047] 實施例5
[0048] 6-碘-4-碳硫雙鍵-3,4-二氫喹唑啉（IV)制備
[0049] 6-碘 _3,4_ 二氫喹唑啉-4-酮（III) (8.lg，0.03mol)與 60mlN，N-二甲基甲酰 胺混合，將其轉(zhuǎn)移到l〇〇ml圓底燒瓶中，在硫化鈉（4. 7g，0. 06mol)條件下，控制溫度100°C， 反應(yīng)時間30分鐘。冷至室溫，加乙醇攪拌，過濾除去不溶物，溶有產(chǎn)物的母液濃縮，在甲苯 中重結(jié)晶，得到化合物IV6. 8g，收率78. 5%，HPLC純度99. 86%。
[0050] 實施例6
[0051] 6-碘-4-碳硫雙鍵-3,4-二氫喹唑啉（IV)制備
[0052] 6-碘-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（III) (8.lg，0? 03mol)與100ml吡啶混合，將其轉(zhuǎn) 移到100ml圓底燒瓶中，在五硫化二磷（7. 6g，0. 06mol)條件下，控制溫度80°C，反應(yīng)時間1 小時。冷至室溫，加乙醇攪拌，過濾除去不溶物，溶有產(chǎn)物的母液濃縮，在甲苯中重結(jié)晶，得 到化合物IV7. 0g，收率80. 9 %，HPLC純度99. 63 %。
[0053] 實施例7
[0054] 6-碘-3,4-二氫喹唑啉-4-甲硫醚（V)制備
[0055]在實施例4反應(yīng)液中加入100ml甲醇鈉溶液（含有Na0H8. 0g)，反應(yīng)溫度控制在 60°C。碘甲烷慢滴30分鐘以上，持續(xù)反應(yīng)5小時，反應(yīng)結(jié)束后加入50ml純化水、3X150ml 乙酸乙酯進(jìn)行萃取，合并有機相，再將有機相依次通過50mL飽和食鹽水洗滌，最后將有機 相用無水硫酸鈉干燥，旋蒸除去溶劑，