%CH30H/CH2C12)純化得白色固體（25mg，0. 044mmol)。
[0048] 產(chǎn)率：29% NMR(500MHz,CDC13) 8 8.68 (s, 1H,Ar-H), 8. 27 (d, / = 2. 0 Hz, 1H,Ar-H), 8.21 (d, / = 2.0Hz, 1H,Ar-H), 8.15 (d, / = 9.0Hz, 1H,Ar-H), 8. 07 (d, / = 2. 0Hz, 1H,Ar-H), 7. 87 (m, 1H,Ar-H), 7. 29 (s, 1H,Ar-H), 6. 95 (m, 2H,Ar-H), 4. 18 (s, 3H, 0CH3), 3.98 (m, 2H,CH2), 3.97 (s, 3H, 0CH3), 3.83 (m, 2H,CH2), 3.68 (m, 2H,CH2), 3.43 - 3.34 (m, 2H,CH2) ；ESI-MS:m/z= 571 [M+H]+〇
[0049] 制備實施例20 2, 4-二氟-A(2-甲氧基-5-(4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基）喹啉-6-基）吡 啶-3-基）苯磺酰胺（6f)
制備方法同制備實施例15,由4f(54mg，0. 15mmol)，5a(64mg，0. 15mmol)反應(yīng)制 得，經(jīng)硅膠層析柱（6%CH30H/CH2C12)純化得白色固體（13mg，0. 022mmol)。
[0050] 產(chǎn)率：15%NMR(500MHz,DMSO-4)S10. 34 (s，1H，NH), 8. 57 (s，1H， Ar-H), 8.43 (d, /=2. 5Hz, 1H,Ar-H), 8.31 - 8.24 (m, 1H, Ar-H), 8.10 - 8.04 (m, 2H, Ar-H), 7.94 (d, / = 2. 5Hz, 1H,Ar-H), 7.76 (m, 1H, Ar-H), 7.61 - 7.55 (m, 1H, Ar-H), 7. 20 (td, / = 8. 5, 2. 5Hz, 1H, Ar-H), 4. 08 (s, 3H, 0CH3), 3. 73 (m, 2H, CH2), 3.66 (s, 3H, 0CH3), 3. 34 (m, 2H,CH2), 2.45 (m, 2H,CH2), 2. 33 (m, 2H, CH2), 2.23 (s, 3H, 0CH3) ;ESI-MS:m/z= 584 [M+H] +。
[0051] 制備實施例21 2, 4-二氟-A (5- (3- (4-羥基哌啶-1-羰基）-4-甲氧基喹啉-6-基）-2-甲氧基吡 啶-3-基）苯磺酰胺（6g)
制備方法同制備實施例15,由4g(55mg，0. 15mmol)，5a(64mg，0. 15mmol)反應(yīng)制 得，經(jīng)硅膠層析柱（5%CH30H/CH2C12)純化得白色固體（24mg，0. 041mmol)。
[0052]產(chǎn)率：27%;4NMR(500MHz,DMSO-4)S10. 38 (s，1H，NH), 8. 59(d，/ =2.5Hz, 1H,Ar-H), 8.46 (brs, 1H,Ar-H), 8.31 (brs, 1H,Ar-H), 8.08 (brs, 2H, Ar-H), 7.97 (brs, 1H,Ar-H), 7.79 (m, 1H,Ar-H), 7.59 (m, 1H,Ar-H), 7.23 (t,J = 8.0Hz, 1H,Ar-H), 4.85 (s, 1H,OH), 4.19 (s, 1H,CH), 4.12 (s, 1.5H, 0CH3), 4.08 (s, 1.5H, 0CH3), 3.79 (s, 1H,CH2), 3.69 (s, 3H, 0CH3), 3.46 (m, 2H,CH2), 3. 24 - 3. 14 (m, 1H,CH2), 1.87 (m, 1H,CH2), 1.71 (s, 1H,CH2), 1.43 (m, 2H, CH2) ;ESI-MS:m/z= 585 [M+H] +。
[0053] 制備實施例22 2, 4-二氟-A(5- (3- (3-羥基哌啶-1-羰基）-4-甲氧基喹啉-6-基）-2-甲氧基吡 啶-3-基）苯磺酰胺（6h)
制備方法同制備實施例15,由4h(55mg，0. 15mmol)，5a(64mg，0. 15mmol)反應(yīng)制 得，經(jīng)硅膠層析柱（5%CH30H/CH2C12)純化得白色固體（28mg，0. 048mmol)。
[0054] 產(chǎn)率 NMR (500 MHz,DMSO-^) 8 10.36 (s, 1H, NH), 8.61 (s, 0. 25H,Ar-H), 8.57 - 8. 52 (m, 0. 73H,Ar-H), 8.46 (m, 1H, Ar-H), 8. 30 (m, 1H, Ar-H), 8.06 (m, 2H,Ar-H), 7.96 (m, 1H,Ar-H), 7.76 (m, 1H,Ar-H), 7.61 - 7.52 (m, 1H,Ar-H), 7.21 (td, / = 8. 5, 2.0Hz, 1H,Ar-H), 5.03 (m, 0.44H,OH), 4.86 (d, /=3.5Hz, 0.29H,OH), 4.81 (d, / = 3.5Hz, 0. 24H,OH), 4.10 (m, 3H, 0CH3), 3. 86 (m, 0. 32H,CH), 3. 68 (m, 0. 77H,CH), 3. 66 (s, 3H, 0CH3), 3.62 - 3. 52 (m, 1H,CH2), 3.40 (m, 1H,CH2), 3.26 (m, 0. 30H,CH2), 3.19 (m, 0. 28H,CH2), 3.13 (m, 0.62H,CH2), 3.05 (m, 0.62H,CH2), 1.81 (m, 1.61H,CH2), 1.66 (m, 0. 50H, CH2), 1.53 - 1.35 (m, 2H, CH2) ;ESI-MS:m/z= 585 [M+H] +。
[0055] 制備實施例23 (5)-l_(6-(5-(2, 4-二氟苯環(huán)酰胺基）-6_甲氧基吡 啶-3-基）-4-甲氧基喹啉-3-羰基）四氫吡咯-2-甲酰胺（6i)
制備方法同制備實施例15,由4i(57mg，0.15mmol)，5a(64mg，0.15mmol)反應(yīng)制 得，經(jīng)硅膠層析柱（4%CH30H/CH2C12)純化得白色固體（38mg，0. 064mmol)。
[0056]產(chǎn)率：43%NMR(500MHz,DMSO-4)S10. 32 (s，1H，NH), 8.66 (s， 0. 69H,Ar-H), 8. 50 (s, 0. 30H,Ar-H), 8. 43 (d, / = 2. 0Hz, 1H,Ar-H), 8. 29 (m, 1H,Ar-H), 8.08 - 8.00 (m, 2H,Ar-H), 7.94 (m, 1H,Ar-H), 7.81 - 7.73 (m, 1H,Ar-H), 7.60 - 7.52 (m, 1H,Ar-H), 7.51 (s, 0.65H,NH2), 7.20 (t, / = 8. 5 Hz, 1H,Ar-H), 7.12 (s, 0.32H,NH2), 6.99 (s, 0.65H,NH2), 6.76 (s, 0. 30H,NH2), 4.48(dd, /=8. 5, 4.0 Hz, 0. 70H, CH), 4.20 (m, 0. 35H, CH), 4.15(s,2. 1H, 0CH3), 4.12(s,0.9H, 0CH3), 3.67(s,3H, 0CH3), 3.41 (m, 1H, CH2), 3.37 - 3.31 (m, 1H, CH2), 2.31 - 2. 16 (m, 1H, CH2), 1.96 - 1.89 (m, 2H, CH2), 1.87 - 1.77 (m, 1H, CH2) ;ESI-MS: m/z = 598 [M+H]+。
[0057] 制備實施例24 6-(5_(2,4-二氟苯磺?；?6_甲氧基吡啶-3-基）-4_甲氧 基苯基喹啉-3-甲酰胺（6j)
制備方法同制備實施例15,由4j(53mg，0.15mmol)，5a(64mg，0.15mmol)反應(yīng)制 得，經(jīng)硅膠層析柱（2%CH30H/CH2C12)純化得白色固體（22mg，0. 038mmol)。
[0058]產(chǎn)率：25%NMR(500MHz,DMSO-4)S10. 76 (s，1H，NH)，10. 37 (s，1H， NH), 8.87 (s, 1H,Ar-H), 8.49 (d, / = 2.0, 1H,Ar-H), 8.38 (s, 1H,Ar-H), 8.13 (s, 2H,Ar-H), 8.01 (d, / = 2.0 Hz, 1H,Ar-H), 7.79 (m, 3H,Ar-H), 7.58 (m, 1H, Ar-H), 7.40 (t, / = 8.0Hz, 2H, Ar-H), 7.24 (d, / = 7.0 Hz, 1H,Ar-H), 7.16 (t, /= 7. 5Hz, 1H,Ar-H), 4.18 (s, 3H, 0CH3), 3.70 (s, 3H, 0CH3) ；ESI-MS:m/z= 577
[M+H]+〇
[0059] 制備實施例25 6-(5-(2, 4-二氟苯磺?；?6-甲氧基吡啶-3-基）-4-甲氧基-A(4-甲氧基苯基） 喹啉-3-甲酰胺（6k)
制備方法同制備實施例15,由4k(58mg，0. 15mmol)，5a(64mg，0. 15mmol)反應(yīng)制 得，經(jīng)硅膠層析柱（2%CH30H/CH2C12)純化得白色固體（20mg，0. 033mmol)。
[0060] 產(chǎn)率：22%NMR(500MHz,DMSO-4)S10.61 (s，1H，NH)，10. 37 (s，1H， NH), 8.85 (s, 1H,Ar-H), 8. 50 (d, / = 2.0Hz, 1H,Ar-H), 8. 38 (s, 1H,Ar-H), 8.12 (s, 2H,Ar-H), 8.01 (d, / = 2.0Hz, 1H,Ar-H), 7.80 (m, 1H,Ar-H), 7.69 (d, / = 9. 0Hz, 2H,Ar-H), 7. 62 - 7. 55 (m, 1H,Ar-H), 7. 24 (td, / = 8. 5, 2. 0 Hz, 1H,Ar-H), 6.97 (d, / = 9.0Hz, 2H,Ar-H), 4.18 (s, 3H, 0CH3), 3.77 (s, 3H, 0CH3), 3.70 (s, 3H, 0CH3) ；ESI-MS:m/z= 607 [M+H] + 〇
[0061] 制備實施例26 6-(5-(2, 4-二氟苯磺酰胺基）-6-甲氧基吡啶-3-基）-4-甲氧 基-A(4-(三氟甲氧基）苯基）喹啉-3-甲酰胺（61)
制備方法同制備實施例15,由41 (66mg，0.15mmol)，5a(64mg，0.15mmol)反應(yīng)制 得，經(jīng)硅膠層析柱（2%CH30H/CH2C12)純化得白色固體（25mg，0. 038mmol)。
[0062] 產(chǎn)率：25%NMR(500MHz,DMSO-4)S10.96 (s，1H，NH)，10. 37 (s，1H， NH), 8.88 (s, 1H,Ar-H), 8.51 (d, / = 2. 5Hz, 1H,Ar-H), 8.39 (s, 1H,Ar-H), 8.13 (d, /= 1.0Hz, 2H,Ar-H), 8.02 (d, / = 2. 5Hz, 1H,Ar-H), 7.89 (d,J= 8. 5Hz, 2H,Ar-H), 7.80 (m, 1H,Ar-H), 7.63 - 7. 56 (m, 1H,Ar-H), 7.42 (d,J =8. 5Hz, 2H,Ar-H), 7. 24 (td, / = 8. 5, 2. 0Hz, 1H,Ar-H), 4. 18 (s, 3H, 0CH3), 3.69 (s, 3H, 0CH3) ;ESI-MS:m/z= 661 [M+H] +。
[0063] 制備實施例27甲基6-(5-(2, 4-二氟苯磺酰胺基）-6-甲氧基吡啶-3-基）-4-甲 氧基喹啉-3-甲酸酯（7)
制備方法同制備實施例15,由6-溴-4-甲氧基喹啉-3-甲酸甲酯（2) (221mg，0. 75mmol)，5a(320mg，0. 75mmol)反應(yīng)制得，經(jīng)硅膠層析柱（2%CH30H/CH2C12)純化得白色 固體（90mg，0? 175mmol)。
[0064]產(chǎn)率：23%JHNMR(500MHz, DMSO-4)S 10. 37 (s，1H，NH), 9.03 (s，1H， Ar-H), 8.47 (s, 1H, Ar-H), 8.36 (s, 1H, Ar-H), 8.14 (m, 2H, Ar-H), 7.99 (s, 1H, Ar-H), 7.80 (m, 1H, Ar-H), 7.57 (m, 1H, Ar-H), 7.22 (m, 1H, Ar-H), 4.14 (s, 3H, 0CH3), 3.97 (s, 3H, 0CH3), 3.70 (s, 3H, 0CH3) ；ESI-MS:m/z= 516 [M+H]+〇
[0065] 制備實施例28 2,4-二氟-7H5-(3-(輕甲基）-4-甲氧基喹啉-6-基）-2-甲氧 基喹啉-3-基）苯磺酰胺（8)
將7 (60mg，0. 12mmol)溶于012(：12中，氮氣保護，0 °C滴加無水DIBAL(二異丁 基氫化鋁）的甲苯溶液（300ML，0.48mmol)，室溫條件下反應(yīng)6小時。反應(yīng)結(jié)束后加入1N NaOH(4mL)，攪拌10分鐘，最后加入適量水，經(jīng)CH2C12萃取后，無水硫酸鈉干燥，加壓除去 溶劑，硅膠層析柱（5%CH30H/CH2C12)純化得白色固體（9mg，0. 018mmol)。
[0066] 產(chǎn)率：15%NMR(500MHz,DMSO-4)S10. 36 (s，1H，NH), 8.89 (s，1H， Ar-H), 8.42 (s, 1H,Ar-H), 8.19 (d, /= 1.5Hz, 1H,Ar-H), 8.09 (d, / = 9.0 Hz, lH,Ar-H), 7.99 (dd, / = 9.0, 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.94 (s, 1H, Ar-H), 7.80 (m, 1H,Ar-H), 7. 55 (m, 1H,Ar-H), 7. 22 (td, / = 8. 5, 2. 0Hz, 1H, Ar-H), 5. 42 (t, /= 7.0Hz, 1H, OH), 4.77 (d, / = 7.0Hz, 2H,CH2), 4.09 (s, 3H, 0CH3), 3.70 (s, 3H, 0CH3) ;ESI-MS:m/z= 488 [M+H] +。
[0067] 制備實施例29 6-溴-4-甲氧基喹啉-3-甲酰胺（9)
將6-溴-4-甲氧基喹啉-3-甲酸（3)(200 11^，0.71臟〇)，氯甲酸乙酯（85 11^，0.78mmo)，y\^甲基嗎啉（79mg，0.78mmo)溶于無水THF中，反應(yīng)30分鐘后，加入0.3mL氨水， 室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)混合物溶于適量乙酸乙酯中，以NaHSCV冼兩次，水洗1次，有機層無 水硫酸鈉干燥并減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠層析柱（50%EA/PE)純化得白色固體（155mg， 0. 55mmol) 〇
[0068]產(chǎn)率：77%NMR(500MHz,DMSO-4) S 8.80 (s，1H，Ar-H), 8. 37 (d，/ = 1.0Hz, 1H,Ar-H), 8.19 (s, 1H,NH2), 7.96 - 7.93 (m, 2H,Ar-H), 7.91 (s, 1H, NH2), 4.15 (s, 3H, 0CH3) ;ESI-MS:m/z= 281 [M+H] +。
[0069] 制備實施例30 6-(5-(2, 4-二氟苯磺酰胺基）-6-甲氧基吡啶-3-基）-4-甲氧 基喹啉-3-甲酰胺（10)
制備方法同制備實施例15,由9 (42mg, 0.15mmol)，5a(64mg，0.15mmol)反應(yīng)制 得，經(jīng)硅膠層析柱（3%CH30H/CH2C12)純化得白色固體（12mg，0. 024mmol)。
[0070] 產(chǎn)率：16%JHNMR(500MHz,DMSO-4)S10. 39 (s，1H，NH), 8.82 (s，1H， Ar-H), 8.47 (s, 1H,Ar-H), 8.33 (s, 1H,Ar-H), 8.16 (s, 1H,NH2), 8.10 (s, 2H, Ar-H), 7.99 (d, / = 2.0Hz, 1H,Ar-H), 7.89 (s, 1H,NH2), 7.80 (m, 1H,Ar-H), 7. 59 (m, 1H,Ar-H), 7. 24 (td, / = 8. 5, 2. 0Hz, 1H,Ar-H), 4. 19 (s, 3H, 0CH3), 3.70 (s, 3H, 0CH3) ;ESI-MS:m/z= 501 [M+H] +。
[0071] 制備實施例31 6-溴-4-甲氧基喹啉-3-胺基甲酸叔丁酯（11)
將6-溴-4-甲氧基喹啉-3-甲酸（3) (2.0g，7. 12mmol)置于無水叔丁醇中（100mL)中，反應(yīng)體系置換氮氣3次，加入疊氮磷