Abt-888的晶型b及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及2-[(2R)-2-甲基-2-吡咯烷基]-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺的晶型B 及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 2-[(2R)-2-甲基-2-吡咯烷基]-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺（式I所示化合物）， 又名ABT-888(veliparib)，是由雅培（Abbvie)公司研發(fā)的一種新型高選擇PARP抑制劑。 體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明ABT-888具有顯著的抑制PARP活性的作用，在治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌、結(jié)腸癌、 轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和腦腫瘤方面已取得顯著的效果。目前ABT-888與全腦放療聯(lián)合應(yīng)用治療 轉(zhuǎn)移性腦瘤已經(jīng)進(jìn)入I期臨床階段，而用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌、結(jié)腸癌和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤 也進(jìn)入II期臨床階段，與替莫唑胺聯(lián)合應(yīng)用于治療乳腺癌的研究即將進(jìn)入III期臨床。
[0003]
[0004]目前僅CN 101821270A和CN 101821269B報(bào)道了ABT-888的二種晶形即晶形1、 晶形2和獲得該二種晶形的方法。根據(jù)該專利的報(bào)道，晶形1的粉末衍射圖具有各2 0值 約為9.9°、11.0°和11. 8°和一個(gè)或不止一個(gè)附加峰具有各2 0值約為14. 6°、15. 2°、 18.2°、19.6°、20.3°、21.3°、21.3°、22.5°、22.8°、24.7°、28.5°和29.1。，晶形 1的熔點(diǎn)為188. 6±0. 8°C。晶形2的粉末衍射圖具有13. 4°、17. 1°、21.6°、21.9°、 24.1。、24.7。、26.9°、27.3。、27.8。、30.3。、32.4°和34.2°的29值且沒有低于 11. 5°的峰。這二種晶形中，晶形1的溶解性相對(duì)較好，但是晶形1需要通過ABT-888的酸 式或二酸式鹽與堿反應(yīng)，由脫質(zhì)子反應(yīng)使與一種或不止一種溶劑混合的ABT-888的固體、 半固體、蠟或油形式結(jié)晶或再結(jié)晶得到，制備過程比較復(fù)雜，對(duì)于操作的要求也較高。而晶 形2雖然制備相對(duì)簡單，通過將ABT-888完全溶解在甲醇中，然后在35°C濃縮，干燥至恒重 即可得，但是其溶解性能較差。
[0005] 本申請(qǐng)發(fā)明人在研究過程中意外發(fā)現(xiàn)ABT-888的新晶型，該晶型穩(wěn)定性好，溶解 度比現(xiàn)有的晶型尚，對(duì)于提尚藥效，減小載藥量具有重大意義，也為藥物的后續(xù)開發(fā)提供更 多更好的選擇。而且該晶型的制備簡單。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足提供一種不僅溶解度高、穩(wěn)定 性好且制備簡單的ABT-888新晶型，命名為晶型B。
[0007] 為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案：
[0008] 一種ABT-888的晶型B，其25°C下的X射線粉末衍射圖（CuKa輻射）在2theta 值為 9. 4° ±0.2°、17. 3° ±0.2°、22. 8° ±0.2° 處具有特征峰。
[0009]進(jìn)一步地，晶型B的X射線粉末衍射圖還在2theta值為18. 8° ±0. 2°、 24. 7° ±0.2°、29.0° ±0.2°中的一處或多處具有衍射峰。
[0010] 進(jìn)一步地，其X射線粉末衍射圖還在2theta值為15. 2 ° ±0. 2 °、 19. 1° ±0.2°、25. 8° ±0.2°中的一處或多處具有衍射峰。
[0011] 優(yōu)選地，晶型B，其25 °C下的X射線粉末衍射圖（CuKa輻射）在2theta值 為 9.4° ±0.1°、17.3° ±0.1°、22.8° ±0.1° 處具有特征峰，在 18.8° ±0.1°、 24.7。±0.1。、29.0?！?.1。、15.2。±0.1。、19.1。±0.1。、25.8。±0.1。具有衍 射峰。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體且優(yōu)選方面，晶型B的X射線粉末衍射圖如圖1所示。進(jìn) 一步地，該X射線衍射圖中顯示了共16個(gè)衍射峰，這些衍射峰的位置以及相對(duì)峰強(qiáng)度如表 2所示，其中，峰位置在0.2°內(nèi)變化。
[0013] 根據(jù)又一具體方面，晶型B的X射線粉末衍射圖中顯示了 28個(gè)衍射峰，這些衍射 峰的位置以及峰強(qiáng)度如表3所示，其中，峰位置在0. 2°內(nèi)變化。
[0014] 優(yōu)選地，所述晶型以差示掃描量熱法測定的圖譜中顯示有一個(gè)吸熱峰，顯示晶型B 的熔點(diǎn)起始溫度為182±2°C。
[0015] 優(yōu)選地，晶型B通過將溶解有ABT-888的甲醇溶液于室溫下自然揮發(fā)得到。根據(jù) 本發(fā)明，室溫的溫度范圍通常為20~30°C，優(yōu)選20~25°C。優(yōu)選地，溶解有ABT-888的甲 醇溶液中ABT-888的濃度為5~30mg/ml，進(jìn)一步可以為14~21mg/ml。
[0016] 本發(fā)明同時(shí)還提供一種ABT-888的晶型B的制備方法，其是將ABT-888游離堿溶 解于甲醇中，室溫下自然揮發(fā)，即得晶型B。
[0017] 進(jìn)一步地，ABT-888游離堿與甲醇的重量體積比為5~30mg/ml，優(yōu)選為14~ 21mg/ml〇
[0018] 所述ABT-888游離堿是指式（I)化合物的固體、半固體、蠟或油形式。
[0019]
[0020] 本發(fā)明同時(shí)還涉及一種含有如上所述的ABT-888的晶型B的藥用組合物以及上述 ABT-888的晶型B在制備治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌、結(jié)腸癌、轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和腦腫瘤藥物制劑中 的用途。
[0021] 由于以上技術(shù)方案的實(shí)施，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)：
[0022] 本發(fā)明提供了ABT-888的新晶型，與已有報(bào)道的晶形1相比，該晶型能夠通過比較 簡單的方法獲得，且溶解度有較大提高；與已有報(bào)道的晶形2相比，該晶型的溶解度有顯著 提高，且制備時(shí)無需加熱，操作更簡單，成本更低。此外，本發(fā)明提供的晶型B還具有良好的 穩(wěn)定性，能很好地避免藥物儲(chǔ)存以及開發(fā)過程中發(fā)生轉(zhuǎn)晶，從而避免生物利用度以及藥效 的改變。
【附圖說明】
[0023] 圖1為實(shí)施例1所制備的晶型B的XRPD圖；
[0024]圖2為實(shí)施例1所制備的晶型B的DSC圖；
[0025] 圖3為實(shí)施例1所制備的晶型B的DVS圖；
[0026] 圖4為對(duì)比例9所制備對(duì)比樣品9的XRPD圖。
【具體實(shí)施方式】
[0027]下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但本發(fā)明并不限于以下實(shí)施 例。實(shí)施例中未注明的條件為常規(guī)實(shí)驗(yàn)條件。本發(fā)明使用的起始原料式I化合物的游離 堿是通過市售的方式購買得到，為白色粉末狀固體，經(jīng)高效液相色譜分析法測定其純度為 97. 65%〇
[0028]實(shí)施例1
[0029] 將21. 8mg的式I化合物游離堿溶解于1. 5mL甲醇中，室溫下（25±1°C )揮發(fā)，得 到固體晶體，標(biāo)記為樣品1。
[0030]實(shí)施例2
[0031]將20. 7mg的式I化合物游離堿溶解于1. OmL甲醇中，室溫下（25 ± 1 °C )揮發(fā)，得 到固體晶體，標(biāo)記為樣品2。
[0032]對(duì)比例1-9
[0033]將一定質(zhì)量的式I化合物游離堿溶解于一定體積的表1中的溶劑中，在設(shè)定條件 下?lián)]發(fā)，得到固體，分別標(biāo)記為對(duì)比樣品1、2、3、4、5、6、7、8、9。
[0034] 表1
[0035]
[0036] 樣品1~2及對(duì)比樣品1~9的表征
[0037] 1、對(duì)全部樣品進(jìn)行了粉末X射線衍射分析（XRPD);還對(duì)樣品1進(jìn)行了差示掃描量 熱分析（DSC)，其中：
[0038] X射線粉末衍射圖在Panalytical Empyrean X射線粉末衍射儀上采集，CuK a福 射。將樣品均勻平鋪在單晶硅樣品盤上，用下面描述的參數(shù)進(jìn)行XRH)測試：
[0039] X射線反射參數(shù)：Cu，K a
[0040] Ka 1(A：)：；1. 540598 ；Ka 2(A)：1. 544426
[0041] K a 2/K a 1強(qiáng)度比