一種6-芐基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氫-吡咯并[3,4－b]吡啶的制備方法

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一種6-芐基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氫-吡咯并[3,4－b]吡啶的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥等精細(xì)化工產(chǎn)品的制備，尤其是一種將莫西沙星側(cè)鏈的無效中間體的（1R，6S)-順式8-芐基-7, 9-二氧代-2, 8-二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬烷用二氯海因進(jìn)行氧化脫氫反應(yīng)制備6-芐基-5, 7-二氧代-1，2, 3, 4-四氫-吡咯并[3, 4 一 b]吡啶的簡易方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 莫西沙星（EP-550903)是德國拜耳公司研發(fā)的第四代氟喹諾酮類抗菌藥，它既保留了抗革蘭氏陰性需氧菌的高活性，又對厭氧菌、支原體、衣原體、軍團(tuán)菌等強(qiáng)的抗菌活性，尤其對金色鏈霉菌，腸球菌faecalis和大腸桿菌等對抗生素有耐藥性的菌株特別有效。 (IS, 6R)-順式8-芐基-7, 9-二氧代-2, 8-二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬烷是合成莫西沙星側(cè)鏈 (S，S)-2, 8-二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬烷的關(guān)鍵手性中間體。
式1
[0004] 從式1可知，在制備（IS, 6R)-順式8-芐基-7, 9-二氧代-2, 8-二氮雜雙環(huán)[4. 3.0]壬烷時(shí)（如US5468742)，通常會產(chǎn)生等量的無效體的（1R，6S)_順式8-芐基-7, 9-二氧代-2, 8-二氮雜雙環(huán)[4. 3.0]壬烷。這是導(dǎo)致莫西沙星側(cè)鏈生產(chǎn)成本高昂的重要原因之一。因此，無效體的（1R，6S)_順式8-芐基_7,9_二氧代-2, 8-二氮雜雙環(huán) [4. 3.0]壬烷的轉(zhuǎn)化和再利用就成為莫西沙星側(cè)鏈生產(chǎn)急需解決的問題。
[0005] 以下將相關(guān)的技術(shù)介紹如下：
[0006] 1)專利CN 101429199最早提出了用二氧化錳作為催化劑，60-110°C，回流3-10個(gè) 小時(shí)進(jìn)行氧化脫氫反應(yīng)，將（1R，6S)-順式8-芐基-7, 9-二氧代-2, 8-二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0] 壬烷轉(zhuǎn)化為6-芐基-5, 7-二氧代-1，2, 3, 4-四氫-吡咯并[3, 4 一 b]吡啶的思路和方法；但二氧化錳的使用使其應(yīng)用受到限制。
[0007] 2)Pallavicini 等在文獻(xiàn)（Tetrahedron Asymmetry, 2011，vol, 22, 379-380)中描述了用二氯異氰酸鈉在甲苯和水的混合溶劑中進(jìn)行氧化脫氫反應(yīng)的方法。該方法有使用較多的混合溶劑，釜效率較低；生產(chǎn)廢水較多和操作較繁雜等缺點(diǎn)。
[0008] 3)CN 103788090公開了在醚類溶劑中，用碘單質(zhì)和氧氣為共氧化劑，10-40°C，反應(yīng)10小時(shí)進(jìn)行氧化脫氫反應(yīng)的方法。
[0009] 4)專利CN 103788091公開了在醚類溶劑中，以鄰碘?；郊姿?，室溫下反應(yīng)6-12 個(gè)小時(shí)進(jìn)行氧化脫氫反應(yīng)的方法。
[0010] 方法3和4都使用了過量的價(jià)格昂貴的碘或碘代物，而且在后處理時(shí)都需要使用大量的硫代硫酸鈉作為還原劑，產(chǎn)生較難處理的大量廢水。這兩種方法都難以實(shí)際應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的是提供一種工藝簡單、成本低廉的6-芐基-5, 7-二氧代-1，2, 3, 4-四氫-吡咯并[3, 4 一 b]吡啶制備方法。
[0012] 本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：
[0013] -種6-芐基-5, 7-二氧代-1，2, 3, 4-四氫-吡咯并[3, 4 一 b]吡啶的制備方法，該方法是將（1R，6S)_順式8-芐基-7, 9-二氧代-2, 8-二氮雜雙環(huán)[4. 3.0]壬烷加入三乙胺、在有機(jī)溶劑中用二氯海因催化下進(jìn)行氧化脫氫反應(yīng)，得到6-芐基-5, 7-二氧代-1，2, 3, 4-四氫-吡咯并[3, 4 - b]吡啶；其中：
[0014] 所述的（lR，6S)-8-芐基-7, 9-二氧代-2, 8-二氮雜雙環(huán)[4. 3.0]壬烷為純光學(xué)活性的（lR，6S)-8-芐基-7, 9-二氧代-2, 8-二氮雜雙環(huán)[4. 3.0]壬烷或夾雜部分 (IS, 6R) -8-芐基-7, 9-二氧代-2, 8-二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬烷的（1R，6S) -8-芐基-7, 9-二氧代-2, 8-二氣雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬燒；
[0015] 所述二氯海因?yàn)樯唐范群Ｒ颍?br>[0016] 所述脫氫反應(yīng)的溫度為0_30°C，反應(yīng)時(shí)間為1-2小時(shí)；
[0017] 所述有機(jī)溶劑為甲苯、二氯甲烷或氯仿；
[0018] 所述有機(jī)溶劑的體積與（1R，6S)-8-芐基-7, 9-二氧代-2, 8-二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0] 壬烷的重量比為5. 0~10.0 ml/1. 0g ;
[0019] 二氯海因與（1R，6S)-8-芐基-7, 9-二氧代-2, 8-二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬烷的摩爾比為1:1~2 ;
[0020] 三乙胺與（1R，6S) -8-芐基-7, 9-二氧代-2, 8-二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬烷的摩爾比為1:1~1. 5 ;
[0021] 其反應(yīng)式為：
[0022]
[0023] 所得的6-芐基-5, 7-二氧代-1，2, 3, 4-四氫-吡咯并[3, 4 - b]吡啶用還原法，比如高壓氫化法能夠還原成外消旋順式8-芐基-7, 9-二氧代-2, 8-二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0] 壬燒。
[0024] 本發(fā)明的特點(diǎn)是：使用溶劑少，反應(yīng)不需要使用含水混合溶劑，釜效率較高；操作簡單；脫氫反應(yīng)時(shí)間比較短，條件溫和，反應(yīng)收率高；使用的二氯海因是廉價(jià)的商品。因此，
[0025] 本發(fā)明有較高的實(shí)際應(yīng)用推廣價(jià)值。
【具體實(shí)施方式】
[0026] 以下為本發(fā)明的一些具體實(shí)施例，但本發(fā)明不僅僅局限于以下實(shí)施例。
[0027] 實(shí)施例1
[0028] 10ml 甲苯中加入 1 克（1R，6S) -8-芐基-7, 9-二氧代-2, 8-二氮[4. 3. 0]壬烷（e. e.值95 % )，0. 9克二氯海因，0°C攪拌1小時(shí)后，加入三乙胺0. 5ml，室溫?cái)嚢?30min。20ml水洗，收集有機(jī)相，除溶劑得到0.92克深黃色固體即6-芐基-5, 7-二氧代-1，2, 3, 4-四氫-吡咯并[3, 4 一 b]吡啶，收率 93 %。m. p: 134. 7-136. 4 °C。旋光度！Al￥=-〇?饑6 (。= 5.0，乙醇 hiHNMRGOOMHz.CDCU 5 :1.86(m，2H，CH2-CH2-CH2); 2. 34 (t, 2H, J = 6. 0Hz, CH2-CH2-C) ；3. 37 (t, 2H, J = 5. 5Hz, N-CH2-CH2)； 4. 60 (s, 2H, N-CH2-Ar) ;7. 22 ~7. 35 (m, 5H, Ar-H)。
[0029] 實(shí)施例2
[0030] 7ml 二氯甲烷中加入 1 克（1R, 6S) -8-芐基-7, 9-二氧代-2, 8-二氮[4. 3. 0] 壬烷（e.e.值83% )，1.2克二氯海因，冰水浴攪拌45min，加入三乙胺0.8ml，室溫?cái)嚢?30min。20ml水洗，收集有機(jī)相，除溶劑得到0. 94克深黃色固體即6-芐基-5, 7-二氧代-1,2, 3, 4-四氫-吡咯并[3, 4 一 b]吡啶，收率 95 %。m.p: 134. 2-136. 8 °C。旋光度
[01指=0 ° (c = 5. 0,乙醇）。
[0031] 'HNMR (500MHz, CDC13) 8:1. 86 (m, 2H, CH2-CH2-CH2) ；2. 34 (t, 2H, J= 6. 0Hz, CH2-CH2-C) ;3. 37 (t, 2H, J = 5. 5Hz, N-CH2-CH2) ;4. 60 (s, 2H, N-CH2-Ar) ;7. 22 ~ 7. 35 (m, 5H, Ar-H)。
[0032] 實(shí)施例3
[0033] 5ml 氯仿中加入 1. 0 克（1R, 6S) -8-芐基-7, 9-二氧代-2, 8-二氮[4. 3. 0]壬烷（e. e.值76% )，0. 8克二氯海因，室溫?cái)嚢?0min后加入三乙胺0. 6ml，室溫?cái)嚢?30min。20ml水洗，收集有機(jī)相，旋除溶劑得到0. 94克深黃色固體即6-芐基-5, 7-二氧代-1,2, 3, 4-四氫-吡咯并[3, 4 一 b]吡啶，收率 92 %。m.p: 134. 2-136. 8°C。旋光度+0 01。（c = 5.0，乙醇）。4匪1? (500MHz，CDC13) S : 1.86 (m，2H，CH2-CH2-CH2); 2. 34 (t, 2H, J = 6. 0Hz, CH2-CH2-C) ；3. 37 (t, 2H, J = 5. 5Hz, N-CH2-CH2)； 4. 60 (s，2H，N-CH2-Ar) ;7. 22 ~7. 35 (m，5H，Ar-H)。
[0034] 參考例
[0035] 在1L反應(yīng)釜中，加入20g6-芐基-5, 7-二氧代_1，2, 3, 4-四氫-吡咯并[3, 4一 b]吡啶、150ml乙醇、2. 5g雷尼鎳和lmL的三乙胺，攪勻。在60°C的反應(yīng)溫度和6MPa氫壓下反應(yīng)8h。濾去雷尼鎳，脫除溶劑后得到青黃色固體19. 8g，即為外消旋順式8-芐基-7, 9-二氧代-2, 8-二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬烷，收率：98 %。m.p: 72~74°C。
[0036] 4NMR(500MHz，CDC13)S 11.6Hz，J2= 6.5Hz，CH2-CH2-CH2); 1. 67(dt, 1H,Ji= 13. 4Hz,J2= 6. 9Hz,CH2-CH-CH) ； 1. 98 (dt, 1H,Ji= 13. 4Hz,J2 = 6. 5Hz,CH2-CH-CH) ；2. 68(dt, 1H,Ji= 11.6Hz,J2= 5. 9Hz,CH2-CH-N) ；2. 80 (dt, 1H, ^ =11.6Hz,J2= 5. 9Hz,CH2-CH-N) ；2. 87(dd,1H,Jj= 6. 9Hz,J2= 7. 1Hz,CH2-CH-C0)； 3. 85(d,1H,J=7. 1Hz,N-CH-CO) ;4. 66 (s, 2H,N-CH2-Ar) ;7. 26-7. 37(m,5H,Ar-H)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種6-芐基-5, 7-二氧代-1，2, 3, 4-四氫-吡咯并[3, 4 一 b]吡啶的制備方法，其特征在于該方法是將（IR, 6S)-順式8-芐基-7, 9-二氧代-2, 8-二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬烷加入三乙胺、在有機(jī)溶劑中用二氯海因催化下進(jìn)行氧化脫氫反應(yīng)，得到6-芐基-5, 7-二氧代-1，2, 3, 4-四氫-吡咯并[3, 4 - b]吡啶；其中：所述的（IR, 6S)-8-芐基-7, 9-二氧代-2, 8-二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬烷為純光學(xué)活性的 (IR, 6S) -8-芐基-7, 9-二氧代-2, 8-二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬烷或夾雜部分（IS, 6R) -8-芐基_7, 9_二氧代_2, 8_二氣雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬燒的（IR, 6S) _8_芐基_7, 9_二氧代_2, 8_二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬烷；所述脫氫反應(yīng)的溫度為0_30°C，反應(yīng)時(shí)間為1-2小時(shí)；所述有機(jī)溶劑為甲苯、二氯甲烷或氯仿；所述有機(jī)溶劑的體積與（IR, 6S)-8-芐基-7, 9-二氧代-2, 8-二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬烷的重量比為5. 0~10.0 ml/1. Og ; 所述二氯海因與（IR, 6S)-8-芐基-7, 9-二氧代-2, 8-二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬烷的摩爾比為1:1~2 ; 所述三乙胺與（IR, 6S)-8-芐基-7, 9-二氧代-2, 8-二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬烷的摩爾比為1:1~1. 5 ; 其反應(yīng)式為：
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種6-芐基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氫-吡咯并[3,4－b]吡啶的制備方法，該方法是將(1R,6S)-順式8-芐基-7,9-二氧代-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷在有機(jī)溶劑中用二氯海因催化下進(jìn)行氧化脫氫反應(yīng)，得到6-芐基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氫-吡咯并[3,4－b]吡啶；所得的6-芐基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氫-吡咯并[3,4－b]吡啶用還原法能夠還原成外消旋順式8-芐基-7,9-二氧代-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷。本發(fā)明使用溶劑少，反應(yīng)不需要使用含水混合溶劑，釜效率較高；操作簡單；脫氫反應(yīng)時(shí)間比較短，條件溫和，反應(yīng)收率高；使用的二氯海因是廉價(jià)的商品。因此，本發(fā)明有較高的實(shí)際應(yīng)用推廣價(jià)值。
【IPC分類】C07D471/04
【公開號】CN105153155
【申請?zhí)枴緾N201510598702
【發(fā)明人】鄒新琢, 田朝爽
【申請人】華東師范大學(xué)
【公開日】2015年12月16日
【申請日】2015年9月18日

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該技術(shù)已申請專利。僅供學(xué)習(xí)研究，如用于商業(yè)用途，請聯(lián)系技術(shù)所有人。
技術(shù)研發(fā)人員：鄒新琢;田朝爽;
技術(shù)所有人：華東師范大學(xué);
我是此專利的發(fā)明人

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