一種氟氯西林鈉新晶型、制備方法及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種氟氯西林鈉新晶型、制備方法及應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 物質(zhì)在結(jié)晶時(shí)由于受各種因素影響，使分子內(nèi)或分子間鍵合方式發(fā)生改變，所以 分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)。即同一物質(zhì)具有兩種或兩種以上 的空間排列和晶胞參數(shù)，形成多種晶型的現(xiàn)象稱為多晶現(xiàn)象（polymorphism)。當(dāng)物質(zhì)被溶 解或熔融后晶格結(jié)構(gòu)被破壞，多晶型現(xiàn)象也就消失。
[0003] 藥物多晶型現(xiàn)象在固體藥物的生產(chǎn)研究中廣泛存在，是影響固體藥物藥效的主要 原因之一。合適的、均一的晶型有利于提高藥物的療效，提高藥物的穩(wěn)定性、降低藥物副作 用等。一些藥物的新晶型還能夠開(kāi)發(fā)出新的固體藥物。
[0004] 產(chǎn)品晶型是產(chǎn)品干燥快慢的一個(gè)重要因素，不同的晶型產(chǎn)品的干燥時(shí)間有可能是 不同的。另外，干燥過(guò)程會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量。干燥溫度過(guò)低，勢(shì)必會(huì)延長(zhǎng)干燥時(shí)間。理想的情 況是找到干燥溫度和干燥時(shí)間的一個(gè)平衡，一般的選擇是在較高的溫度下，在盡可能短的 時(shí)間內(nèi)完成干燥，并能保證產(chǎn)品的質(zhì)量。
[0005] 氣氣西林納，化學(xué)名稱：（2S, 5R, 6R)-6-[[3_(2-氣_6_氣苯基）_5_甲基_1，2_惡 唑-4-甲酰]氨基]-3, 3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸 鈉鹽。氟氯西林鈉是一種內(nèi)酰胺類抗生素，具有較廣的抗菌活性和較強(qiáng)的抗內(nèi)酰 胺酶的能力，主要用于治療細(xì)菌引起的感染。
[0006]目前，由于對(duì)溶劑殘留控制的法規(guī)要求，在氟氯西林鈉的生產(chǎn)制造中，干燥的周期 比較長(zhǎng)。產(chǎn)品長(zhǎng)時(shí)間在高溫條件下干燥，對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量有著很大的挑戰(zhàn)，因?yàn)楦稍飼r(shí)間過(guò) 長(zhǎng)，產(chǎn)品在高溫下雜質(zhì)增加的風(fēng)險(xiǎn)就加大。本發(fā)明是在研究過(guò)程中意外獲得一種新的晶型， 該晶型能夠明顯地縮短產(chǎn)品的干燥時(shí)間，有效降低產(chǎn)品雜質(zhì)增加的風(fēng)險(xiǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的第一個(gè)目的，是提供一種氟氯西林鈉新晶型。本發(fā)明的新晶型能夠明顯 地縮短產(chǎn)品的干燥時(shí)間，有效降低產(chǎn)品雜質(zhì)增加的風(fēng)險(xiǎn)。
[0008] 本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題的技術(shù)方案如下：一種氟氯西林鈉新晶型，其X-射線粉 末衍射圖譜，在2 0 = 11. 377°有最強(qiáng)衍射峰即1/10 = 100 ;紅外光譜，在792cm\896cm\ 1249cm\ 1323cm\ 1400cm\ 1454cm\ 1508cm\ 1600cm\ 1770cm\2977cm1 和 3367cm1 有 特征吸收
[0009] 在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本發(fā)明還可以做如下改進(jìn)。
[0010] 進(jìn)一步，所述氯西林鈉新晶型的X-射線粉末衍射在2 0 = 5.083°、13. 121°、 15.896。、19.573。、22.348。、29.413。、30.170。、39.800。有特征衍射峰。
[0011] 本發(fā)明的第二個(gè)目的，是提供一種上述氟氯西林鈉新晶型的制備方法。
[0012] 本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題的技術(shù)方案如下：一種氟氯西林鈉新晶型的制備方法， 包括如下步驟：
[0013] (1)按重量份數(shù)計(jì)，取1份氟氯西林鈉，溶解于5~7份酮類溶劑中，過(guò)濾，得到溶 液A，控制溶液A的溫度在0~15°C;
[0014] (2)按重量份數(shù)計(jì)，取2~3. 6份醚類溶劑，加入到步驟⑴所得溶液A中，攪拌， 緩慢降溫至-5~_15°C，得到溶液B;
[0015] (3)按重量份數(shù)計(jì)，取1. 2~3. 4份酯類溶劑，在2. 5~4h內(nèi)加入到步驟⑵所得 溶液B中，攪拌析晶2h，過(guò)濾后，真空減壓干燥，即得所述氟氯西林鈉新晶型。
[0016] 在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本發(fā)明還可以做如下改進(jìn)。
[0017] 進(jìn)一步，步驟（1)所述酮類溶劑為丙酮。
[0018] 進(jìn)一步，步驟（2)所述醚類溶劑為異丙醚、甲基叔丁基醚中的一種或兩種，所述攪 拌的時(shí)間為30min。
[0019] 進(jìn)一步，步驟（3)所述酯類溶劑為乙酸甲酯、乙酸乙酯中的一種或兩種。
[0020] 進(jìn)一步，步驟（3)所述真空減壓干燥的壓力為-0? 08~-0? 09MPa，溫度為45~ 6(TC〇
[0021] 此外，本發(fā)明還提供上述氟氯西林鈉新晶型的應(yīng)用，所述氟氯西林鈉新晶在制備 用于治療敏感革蘭氏陽(yáng)性菌所致感染的藥物中的應(yīng)用。
[0022] 在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本發(fā)明還可以做如下改進(jìn)。
[0023] 進(jìn)一步，所述敏感革蘭氏陽(yáng)性菌包括產(chǎn)酶葡萄球菌和鏈球菌。
[0024] 進(jìn)一步，所述感染包括耐青霉素金黃色葡萄球菌所致感染、皮膚和軟組織感染、呼 吸系統(tǒng)感染、尿道感染、敗血癥、重大外科手術(shù)過(guò)程中的預(yù)防感染。
[0025] 本發(fā)明的有益效果是：
[0026]1.采用本發(fā)明的制備方法獲得的新晶型，容易干燥，能夠有效地降低產(chǎn)品干燥的 時(shí)間，有效降低產(chǎn)品雜質(zhì)增加的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于控制產(chǎn)品的質(zhì)量有較好的效果。
[0027] 2.本發(fā)明能夠縮短產(chǎn)品干燥的時(shí)間，因此有利于控制產(chǎn)品的生產(chǎn)成本。
[0028] 3.本發(fā)明所獲得的產(chǎn)品，粒度較大，有利于進(jìn)行制劑的生產(chǎn)。
[0029] 4.本發(fā)明的制備方法簡(jiǎn)單，市場(chǎng)前景廣闊，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【附圖說(shuō)明】
[0030] 圖1為本發(fā)明的實(shí)施例1的紅外圖譜。
[0031 ]圖2為本發(fā)明的實(shí)施例1的晶體粉末衍射圖譜。
[0032] 圖3為本發(fā)明的實(shí)施例1的熱重-微商熱重圖譜。
[0033] 圖4為本發(fā)明的實(shí)施例1的偏光顯微鏡圖譜。
[0034] 圖5為本發(fā)明的對(duì)比例1的偏光顯微鏡圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0035] 以下結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明的原理和特征進(jìn)行描述，所舉實(shí)例只用于解釋本發(fā)明，并 非用于限定本發(fā)明的范圍。
[0036] 實(shí)施例1
[0037](1)取50g氟氯西林鈉，溶解于250g丙酮中，過(guò)濾，得到溶液A，控制溶液A的溫度 在(TC;
[0038] (2)取180g異丙醚，加入到步驟⑴所得溶液A中，攪拌30min，降溫至-5°C，得到 溶液B;
[0039] (3)取100g乙酸甲酯，在3h內(nèi)加入到步驟⑵所得溶液B中，滴加完畢后，攪拌析 晶2h，過(guò)濾后，于50°C、-0. 08~-0. 09MPa真空減壓干燥，即得所述氟氯西林鈉新晶型。
[0040] 由圖1所示，在紅外光譜中，在 1454cm\ 1508cm\ 1600cm\ 1770cm\2977cm1 和 3367cm1 有特征吸收。
[0041] 其中，在1454cm\ 1508cm1和1600cm1存在苯環(huán)骨架振動(dòng)，792cm1為苯環(huán)上三個(gè) 相鄰=C-H面外彎曲振動(dòng)，896cm1為噻聘環(huán)上N= 0伸縮振動(dòng)，1249cm1為噻聘環(huán)上C= 0伸 縮振動(dòng)，1323cm1為C-C骨架振動(dòng)和噻肟環(huán)上-CH3的C-H不對(duì)稱彎曲振動(dòng)的耦合，1400cm1 為氫化噻唑環(huán)上_〇13的CH不對(duì)稱彎曲振動(dòng)，1600cm1為苯環(huán)骨架振動(dòng)與C=N伸縮振動(dòng)耦 合峰，1770cm1為-內(nèi)酰胺環(huán)上C= 0伸縮振動(dòng)，2977cm1為013的C-H不對(duì)稱伸縮振動(dòng)， 3367cm1為N-H伸縮振動(dòng)。
[0042]由圖 2所示，在 2 0 = 11.377° 有最強(qiáng)吸收峰（1/10 = 100)，在 2 0 = 5.083°、 13.121。、15. 896。、19. 573。、22. 348。、29. 413。、30. 170。、39. 800。處也有特征衍射 峰，具體數(shù)值如表1所示。
[0043] 表1粉末衍射數(shù)據(jù)表
[0044]
[0045] 由圖3熱重-微商熱重圖譜所示，本發(fā)明的氟氯西林鈉晶型含1分子的結(jié)晶水，結(jié) 晶水占總質(zhì)量的3. 21 %，在180C左右發(fā)生分解。
[0046] 由圖4所示，本發(fā)明的產(chǎn)品為晶體。
[0047] 實(shí)施例2
[0048] (1)取50g氟氯西林鈉，溶解于350g丙酮中，過(guò)濾，得到溶液A，控制溶液A的溫度 在 9。。；
[0049] (2)取130g異丙醚，加入到步