鹽酸頭孢卡品酯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體地，設(shè)及鹽酸頭抱卡品醋的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭抱卡品醋是第3代可口服頭抱類抗生素，它是日本鹽野義公司開發(fā)的新型頭抱 菌素類抗生素，其對革蘭氏陽性、陰性菌都有具有很強(qiáng)的抗菌活性。
[OOW] 鹽酸頭抱卡品醋，化學(xué)名為：伽，7時(shí)-3-((氨基幾基）氧）甲 基-7-((狂)-2- (2-氨基嚷挫-4-基）-2-戊締酷）氨基）-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán) [4.2.0]辛-2-締-2-簇酸化2-二甲基氧丙氧基甲基）醋鹽酸鹽一水合物，目前關(guān)于其合 成方法的報(bào)道較多，但都存在各種問題。
[0004]IshikuraK等人（TheJouralOfAntibiotics. 1994,466-476)公開了一種頭抱 卡品醋的合成方法，該方法W7-氨基頭抱菌燒酸為原料，先經(jīng)3-位修飾為胺甲酯氧甲基， 4-位簇基成醋得到化合物，該化合物再與Boc基保護(hù)的狂)-2- (2-氨基嚷挫-4-基）-2-戊 締酸（1)反應(yīng)，然后經(jīng)過水解得到關(guān)鍵中間體頭抱卡品，頭抱卡品在K2CO3作用下與特戊酸 艦甲醋（P0MI)成醋，最后用S氣乙酸（TFA)脫Boc基保護(hù)得頭抱卡品醋。該方法中簇酸與 氨基縮合反應(yīng)W及與特戊酸艦甲醋（P0MI)成醋的反應(yīng)中，反應(yīng)試劑選擇不佳，都存在對主 環(huán)母核產(chǎn)生破壞作用，導(dǎo)致收率低，副產(chǎn)物多。 陽0化]W02008155615公開了一種合成頭抱卡品醋的方法，該方法中使用N，0-雙甲基 娃烷基）乙酷胺保護(hù)4-簇基和3-徑甲基的徑基，再與Boc基保護(hù)的氨基嚷挫戊締酸進(jìn)行 酷胺化反應(yīng)，不經(jīng)分離直接與CSI反應(yīng)，然后經(jīng)醋化、脫保護(hù)等步驟得到目標(biāo)產(chǎn)物。該方法 操作復(fù)雜，成本較高，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。
[0006] CN102775425A公開了一種頭抱卡品醋關(guān)鍵中間體頭抱卡品二異丙胺鹽的一鍋煮 制備方法，盡管操作簡便，但是該方法收率不高，兩步反應(yīng)產(chǎn)物在純度未知的情況下，才僅 有 67%。
[0007] 因此，本領(lǐng)域亟需一種收率高且適合大規(guī)模生產(chǎn)的鹽酸頭抱卡品醋的制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有的制備鹽酸頭抱卡品醋的方法中反應(yīng)收率低等 缺陷，提供鹽酸頭抱卡品醋的制備方法。
[0009] 鹽酸頭抱卡品醋中頭抱母核對酸堿敏感度高、穩(wěn)定性較差，制備過程中采用常規(guī) 方法往往會(huì)對母核雜環(huán)產(chǎn)生破壞，造成收率低副產(chǎn)物增多。本發(fā)明的發(fā)明人通過研究發(fā)現(xiàn)， 7-ACA與式II所示的化合物反應(yīng)過程中，通過加入脯氨酸，一方面能夠與7-ACA作用活化分 子促進(jìn)反應(yīng)活性，另一方面脯氨酸可W作為抑的緩沖劑，提高母核對酸堿的耐受性從而保 護(hù)母核不受破壞，同時(shí)，另外，發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，脯氨酸的加入同時(shí)也提高了 7-ACA的溶解，使 得該部反應(yīng)更加快，由此，使得該過程反應(yīng)的收率大幅提高；本發(fā)明的發(fā)明人通過研究還發(fā) 現(xiàn)，在步驟5)中，與特戊酸艦甲醋醋化過程中，加入憐酸鐘、醋酸銅組合可W利用金屬銅的 空軌道與母核N、0原子形成弱絡(luò)合，從而保護(hù)母核，并且該組合的加入還能穩(wěn)定特戊酸艦 甲醋，使得反應(yīng)平衡更多向目標(biāo)產(chǎn)物，從而提高了收率。
[0010] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供鹽酸頭抱卡品醋的制備方法，該方法包括W下步 驟：
[0011] 1)將式I所示的化合物攬拌溶解于化晚中，于-15-0°C下加入甲基橫酷氯，攬拌反 應(yīng)1-化后，過濾，得含有式II所示的化合物的液體，置于-15-0°C，備用； 陽〇1引。在脯氨酸、二異丙胺存在的情況下，〇-l〇°C下，將7-ACA與步驟1)所得的含有式II所示的化合物的液體在甲醇中反應(yīng)1-化，自然升至室溫，鹽酸調(diào)節(jié)溶液抑至5,萃取，合 并有機(jī)相，減壓濃縮，甲醇重結(jié)晶，干燥得式III所示的化合物；
[001引如在10-15°C下，將式m所示的化合物與碳酸鐘在水和1,4-二氧六環(huán)的混合溶 劑中反應(yīng)2-化，萃取，減壓濃縮，甲醇重結(jié)晶，得式IV所示的化合物；
[0014] 4)在二異丙胺存在下，-10-0°c下，將步驟3)所得的式IV所示的化合物與氯橫 酷異氯酸醋攬拌反應(yīng)2-化，用飽和碳酸氨鋼調(diào)節(jié)溶液抑至4-5,棄去水相，有機(jī)相冷卻 至-10-0°C，第二次加入二異丙胺，攬拌反應(yīng)20min，抽濾、二氯甲燒洗涂，真空干燥得式V所 示的化合物；
[0015] 5)在憐酸鐘、醋酸銅的存在下，在-5-5°C下，將步驟4)所得的式V所示的化合物 與特戊酸艦甲醋在DMF中攬拌反應(yīng)30min，然后加入憐酸水溶液終止反應(yīng)，萃取，用飽和食 鹽水洗涂，過濾，減壓濃縮，干燥得式VI所示的化合物；
[0016] 6)將式VI所示的化合物在鹽酸的甲醇溶液中脫保護(hù)基得到鹽酸頭抱卡品醋；
[0017]
[001引優(yōu)選地，在步驟1)中，所述式I所示的化合物、甲基橫酷氯和化晚的摩爾比為1 : 1. 3-1. 5 :10-15。
[0019] 優(yōu)選地，在本發(fā)明的方法的步驟2)的反應(yīng)過程為：先將脯氨酸、二異丙胺與7-ACA 在甲醇中混合并降溫至10-15°C，然后將步驟1)所得的含有式II所示的化合物的液體滴入 反應(yīng)1-化，自然升至室溫，使用2mol/L鹽酸調(diào)節(jié)溶液抑至4,萃取，合并有機(jī)相，減壓濃縮， 甲醇重結(jié)晶，干燥得式HI所示的化合物；其中，所述7-ACA、二異丙胺與式I所示的化合物 用量的摩爾比為0. 8-0. 9 :1-1. 2 :1，所述脯氨酸的用量為7-ACA的10-30重量％。進(jìn)一步 優(yōu)選情況下，所述脯氨酸的用量為7-ACA的15-20重量％。
[0020] 本發(fā)明的步驟2)脯氨酸的加入，能夠起到提高7-ACA的溶解性并活化7-ACA的作 用同時(shí)還能通過分子中的N、0原子與7-ACA環(huán)中雜原子弱相互作用提高雜環(huán)的穩(wěn)定性，同 時(shí)，相比于現(xiàn)有技術(shù)收率大幅提高，并且步驟2)調(diào)節(jié)完抑后，脯氨酸成鹽狀態(tài)，水洗即可完 全除去，不會(huì)殘留影響產(chǎn)品質(zhì)量。
[0021] 優(yōu)選地，在步驟3)中，所述式III所示的化合物與碳酸鐘的用量摩爾比為1 : 1. 5-2. 5 ;在水和1,4-二氧六環(huán)的混合溶劑中，水與1,4-二氧六環(huán)的體積比為1 :1-5。
[0022] 在本發(fā)明中，優(yōu)選情況下，在步驟3)中，在步驟4)中，所述式IV所示的化合物與 氯橫酷異氯酸醋、第二次加入二異丙胺的用量摩爾比為1 :1. 1-1. 2 :1. 2-1. 5。
[0023] 優(yōu)選情況下，步驟5)的反應(yīng)過程為，步驟5)的反應(yīng)過程為：在-5-5°C下，將憐 酸鐘、醋酸銅與式V所示的化合物在甲醇中混合，然后保持溫度將特戊酸艦甲醋滴入反應(yīng) 30min，然后加入憐酸水溶液終止反應(yīng)，萃取，用飽和食鹽水洗涂，過濾，減壓濃縮；其中，所 述式V所示的化合物與特戊酸艦甲醋用量的摩爾比為1 :1-1. 2,所述式V所示的化合物與 憐酸鐘、醋酸銅的用量摩爾比為1 :2-5 :0. 5-1。進(jìn)一步優(yōu)選情況下，所述式V所示的化合物 與憐酸鐘、醋酸銅的用量摩爾比為1 :2-3 :0. 5-0. 7。
[0024] 在本發(fā)明中，所述醋酸銅并沒有特別的限定，例如可W為無水醋酸銅或一水合醋 酸銅。
[0025] 本發(fā)明的步驟5)相比于現(xiàn)有技術(shù)只在常規(guī)堿如碳酸鋼等下與穩(wěn)定性較差的特戊 酸艦甲醋進(jìn)行醋化反應(yīng)的情況，條件更溫和，避免對母核的破壞，有效減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生， 從而順利完成醋化，提高反應(yīng)的收率。
[00%] 在本發(fā)明中，制備方法中的各種反應(yīng)都可W在本領(lǐng)域常規(guī)使用的容器中進(jìn)行，例 如燒瓶、反應(yīng)蓋等，容器的大小可W根據(jù)實(shí)際需要選擇，所有反應(yīng)優(yōu)選在攬拌下進(jìn)行，反應(yīng) 過程的監(jiān)測可W使用本領(lǐng)域常規(guī)使用的方法，例如化C、GCMS或LCMS等。本發(fā)明的各步驟 反應(yīng)時(shí)間可W根據(jù)對反應(yīng)過程的監(jiān)控情況實(shí)際進(jìn)行確定。
[0027] 本發(fā)明的制備方法的路線如下：
[0028]
[0029] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：1.步驟1)采用化晚作溶劑同時(shí)作為縛酸 劑，操作更加簡便，副產(chǎn)物更少，更利于后續(xù)反應(yīng)的進(jìn)行；2.步驟2)中加入脯氨酸，大大提 高反應(yīng)收率；3.步驟4)醋化反應(yīng)中使用憐酸鐘和醋酸銅，使得該反應(yīng)收率提高。
[0030] 本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將在隨后的【具體實(shí)施方式】部分予W詳細(xì)說明。
【具體實(shí)施方式】
[0031] W下對本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】進(jìn)行詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解的是，此處所描述的具體 實(shí)施方式僅用于說明和解釋本發(fā)明，并