沃替西汀氫溴酸鹽新晶型及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域,具體涉及1-巧-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]脈嗦 (沃替西?。┌蹦猁}一水合物新晶型及其制備方法,含有治療有效量的該化合物的藥物 組合物及其制藥用途。
【背景技術(shù)】
[000引 沃替西?。╒o;rtioxetine,I3;rintellix),化學(xué)名1-[2-化4-二甲基苯基硫基)苯 基]脈嗦氨漠酸鹽(I)。具備如下結(jié)構(gòu):
[0003]
[0004] 2013年9月30日,美國食品藥品管理局師A)批準(zhǔn)化intellix(沃替西 汀iVortioxetine)用于治療重度抑郁癥成人患者。化intellix的獲批,是基于一項(xiàng)全面 臨床開發(fā)項(xiàng)目中治療重度抑郁癥的療效和安全性數(shù)據(jù)。該項(xiàng)目由7個(gè)關(guān)鍵性研究組成,包 括6個(gè)為期6-8周的短期研究,W及1個(gè)為期24-64周的長期研究,送些研究結(jié)果表明, 化intellix對(duì)重度抑郁癥成人患者整體抑郁癥狀具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善。此前,全球 領(lǐng)先的制藥與醫(yī)療保健問題研究和咨詢公司一決策資源公司值ecisionResources)發(fā) 布報(bào)告預(yù)測(cè),到2022年,Brintel1ix在美國、日本、歐盟五大主要市場(chǎng)(法國、德國、意大利、 西班牙、英國)中將成為重磅藥物。根據(jù)迄今取得的數(shù)據(jù),鑒于其對(duì)認(rèn)知的積極影響及可耐 受的副作用屬性,Brintellix預(yù)計(jì)將成為單相抑郁癥市場(chǎng)中最成功的新藥。該藥的原研公 司為靈北(Lundbeck)和武田(Takeda)。
[0005] 相關(guān)晶型專利為CN10147290她,2027. 6. 15到期,保護(hù)了本化合物的目晶型及一 定粒徑分布的該晶型樣品。本化合物氨漠酸鹽目晶型的制備方法,在己酸己醋中室溫成鹽 攬拌過夜,5(TC干真空燥過夜。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006] 本發(fā)明的目的在于提供1-巧-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]脈嗦(沃替西汀) 氨漠酸鹽的晶型B。
[0007] 本發(fā)明所述晶型XRPD圖譜中至少包含2目±0.20。為:3.76,11.28,18. 65, 19. 68,20. 44,22. 56 的衍射峰。
[0008] 優(yōu)選的,所述的1-巧-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]脈嗦氨漠酸鹽晶型B的XRPD 圖譜中至少包含 2Θ±0. 20。為;3. 76,11. 28,17. 47,18. 65,19. 68, 20. 44, 22. 56, 28. 40 的 衍射峰。
[0009] 更優(yōu)選的,所述晶型B的邸PD圖譜中包含2Θ±0.20。為:3.76,4. 49,11.28, 13. 01,13. 53, 15. 21, 16. 50, 17. 10, 17. 47, 18. 65, 19. 68,20. 44,22. 56,23. 28,23. 89, 27. 03, 28. 40, 30. 38, 31. 58 的衍射峰。
[0010] 特別優(yōu)選的,所述晶型B的XRPD圖譜如圖1所示。
[0011] 本發(fā)明的另一目的在于提供1-巧-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]脈嗦氨漠酸鹽 的晶型B的制備方法,包括如下步驟:
[0012] 1)將任意形態(tài)的1-巧-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]脈嗦在有機(jī)溶劑中加熱溶 解;
[001引。將1- [2-化4-二甲基苯基硫基)苯基]脈嗦的溶解液冷卻,滴加氨漠酸溶液析 晶;
[0014] 3)過濾晶體得到晶型B。
[0015] 優(yōu)選的,所述有機(jī)溶劑選自離類溶劑,包括但不限于己離,甲基叔了基離,異丙離 或四氨巧喃,優(yōu)選甲基叔了基離。
[0016] 優(yōu)選的,所述氨漠酸溶液為氨漠酸的醇類溶液。進(jìn)一步的,氨漠酸溶液是指漠化氨 水溶液溶解于醇類溶劑形成的溶液,醇類包括但不限于甲醇,己醇,異丙醇和正了醇等,其 中優(yōu)選己醇。所述的氨漠酸酸溶液組分包含了水,有機(jī)溶劑和漠化氨,其中水的體積比重應(yīng) 該介于10%~90%之間,優(yōu)選50%。
[0017] 優(yōu)選的,有機(jī)溶劑加熱溶解溫度一般為3(TC至回流溫度,優(yōu)選回流溫度;析晶溫 度優(yōu)選室溫至6(TC,優(yōu)選2(TC-3(TC,最優(yōu)選2(TC。
[0018] 在成鹽析晶的過程中,氨漠酸的使用量(即漠化氨的摩爾數(shù))可W大于等于或小 于所投料沃替西汀自由堿的摩爾量,范圍在0. 8倍量至2. 0倍量之間,優(yōu)選1. 0倍量至1. 5 倍量,最優(yōu)選1.25倍量。
[0019] 優(yōu)選的,析晶體系中溶解的水的量超過5%。
[0020] 通常情況下,市售的氨漠酸是漠化氨氣體的水溶液,水在常見離類溶劑(包括己 離,異丙離,甲基叔了基離等)中溶解度很小,送是本領(lǐng)域中的研究人員所了解的基本常 識(shí)。在本發(fā)明中,創(chuàng)造性的使用了醇類溶劑稀釋氨漠酸水溶液,送樣做的目的有兩點(diǎn),一是 醇類的引入增大了水在離類溶劑中的溶解度;二是通過加入己醇改變了析晶體系的極性。
[0021] 本發(fā)明的另一目的還在于提供含有1-巧-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]脈嗦氨 漠酸鹽晶型B的藥物組合物。
[0022] 本發(fā)明的組合物包括適于口服和注射等給藥途徑,優(yōu)選口服給藥途徑。劑型包括 片劑,膠囊,分散劑和混懸劑,優(yōu)選膠囊。
[0023] 本發(fā)明的另一目的還在于提供所述晶型B及含有晶型B的藥物組合物在治療嚴(yán)重 抑郁癥藥物中的應(yīng)用,進(jìn)一步的,本發(fā)明還在于提供所述晶型B及含有晶型B的藥物組合物 在在制備治療認(rèn)知損傷,抑郁癥和焦慮癥中的應(yīng)用。。
[0024] 本發(fā)明提供的晶型B,理論含水應(yīng)該為4. 5%。參考實(shí)施例獲得的樣品干燥后通過 卡爾-費(fèi)休試劑檢測(cè)到的水分為4. 54%。TGA顯示其在78°C左右失重4. 49%,DSC顯示在 78Γ左右有吸熱峰。送些數(shù)據(jù)充分說明,本專利保護(hù)晶型B是含有一當(dāng)量水分子的新晶型。 [00巧]本發(fā)明晶型的制備工藝簡(jiǎn)單,晶型物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定,適用于各種形式制劑。
【附圖說明】
[002引圖1是1-[2-化4-二甲基苯基硫基)苯基]脈嗦氨漠酸鹽晶型B的XRPD圖譜。[0027] 圖2是1-巧-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]脈嗦氨漠酸鹽晶型B的DSC圖譜。
[002引圖3是1-[2-化4-二甲基苯基硫基)苯基]脈嗦氨漠酸鹽晶型B的TGA圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0029] 為體現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案及其所取得的效果,下面將結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做 進(jìn)一步說明,但本發(fā)明的保護(hù)范圍并未局限于具體實(shí)施例。
[0030] 實(shí)施例一:
[0031] 將1-巧-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]脈嗦5.Og與甲基叔了基離75. 0ml置于 反應(yīng)瓶中,