一種氫溴酸沃替西汀晶體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體來說涉及一種氫溴酸沃替西汀晶體及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氧漠酸沃替西?。╒ortioxetine hydrobromide)，化學(xué)名為 1-[2_(2,4_二甲基苯 基硫烷基）苯基]哌嗪，化學(xué)結(jié)構(gòu)如下式（I)所示，商品名為BRINTELLIX'
氫溴酸沃替西汀屬于新一代抗抑郁藥。該藥品通過2種作用機制的聯(lián)合發(fā)揮作用：受 體活性調(diào)節(jié)和再攝取抑制。研究表明，氫溴酸沃替西汀是5-HT再攝取抑制劑，同時是5-HT3、 5-HT7、5-HT1d受體的拮抗劑、5-HT1b受體的部分激動劑、5-HT1a受體激動劑，通過調(diào)節(jié)5-HT起 到抗抑郁作用。體內(nèi)非臨床研究已證明其能增加大腦特定區(qū)域內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)血清素、去甲 腎上腺素、多巴胺、乙酰膽堿和組胺的水平。
[0004] 氫溴酸沃替西汀用于治療重度抑郁癥成人患者。重度抑郁癥（MDD)通常被稱為抑 郁，是一種精神疾病，其特點是有情緒變化及其他癥狀，能干擾一個人的工作能力、睡眠、學(xué) 習(xí)、飲食和享受愉快的活動。抑郁癥的發(fā)作通常伴隨人的一生，雖然有些人可能僅經(jīng)歷一 次。
[0005] MDD的其它體征和癥狀包括對日?；顒邮ヅd趣、體重或飲食發(fā)生明顯變化、失眠 或嗜睡（睡眠過度）、坐立不安/走來走去（精神運動性激動）、疲勞增加、內(nèi)疚或卑微感、 思維緩慢或注意力不集中及自殺傾向或自殺想法。并不是所有的MDD患者會經(jīng)歷相同的癥 狀。
[0006] 多晶型現(xiàn)象是化合物的重要性質(zhì)，對于多數(shù)化學(xué)藥物，一般都存在多晶型現(xiàn)象，不 同的晶型物質(zhì)對于藥物的穩(wěn)定性、均一性、生物利用度以及制劑等方面具有重要的影響。
[0007] 氫溴酸沃替西汀具有不同的晶型，文獻CN101472906公開了氫溴酸沃替西汀具有α、β、Y的三種晶型，這三種晶型在高濕條件下的吸濕增重分別為0. 3%、0. 6%和2%。而在 原料制備、稱重、運輸和保存過程中，通常難以確保環(huán)境的濕度條件恒定，如果氫溴酸沃替 西汀由于吸濕增重而導(dǎo)致含量變化，會導(dǎo)致最終的制劑產(chǎn)品質(zhì)量不均。
[0008] 因此研究開發(fā)一種低吸濕性、高純度的藥用晶型顯得尤為必要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明提供了一種氫溴酸沃替西汀晶型及其制備方法，旨在彌補上述現(xiàn)有技術(shù)存 在的缺陷。
[0010] 本發(fā)明提供了一種氫溴酸沃替西汀晶型。
[0011] 具體技術(shù)方案如下：
一種氫溴酸沃替西汀晶體，在使用輻射源為Cu-Kα的粉末X-射線衍射圖譜中，在衍 射角 2θ=5. 8±0· 2、6· 9±0· 2、13· 2±0· 2、14· 1±0· 2、14· 6±0· 2、16· 2±0· 2、17· 0±0· 2、 18. 2±0· 2、18· 6±0· 2、19· 0±0· 2、19· 5±0· 2、20· 7±0· 2、21· 1±0· 2、21· 6±0· 2、 21. 9 ±0. 2、22. 3 ±0. 2、22. 7 ±0. 2、23. 0±0. 2、23. 7 ±0. 2、24. 4 ±0. 2、24. 8 ±0. 2、 25. 4±0. 2、28. 1±0. 2、28. 5±0. 2、30. 0±0. 2度處有特征峰；所對應(yīng)特征峰的相對強度如 下表1所示： 表1 本發(fā)明還提供了一種上述氫溴酸沃替西汀晶體的制備方法。
[0012] 具體技術(shù)方案如下： 一種對權(quán)利要求1所述氫溴酸沃替西汀晶體的制備方法，包括如下步驟： 步驟一：將現(xiàn)有氫溴酸沃替西汀溶于異丙醇水溶液中得混合液； 步驟二：將步驟一所得混合液加熱至回流澄清； 步驟三：將步驟二所得回流澄清的混合液降溫后過濾，將固體進行真空烘干，得氫溴酸 沃替西汀晶體。
[0013] 優(yōu)選的是，步驟一中所述現(xiàn)有氫溴酸沃替西汀為α、β、Υ三種晶型中的一種或 幾種。
[0014] 優(yōu)選的是，步驟一中所述異丙醇水溶液的體積百分比為20%_40%。
[0015] 進一步的，步驟一中所述異丙醇水溶液的體積百分比為30%。
[0016] 優(yōu)選的是，步驟三中所述真空烘干的溫度為45-100°C。
[0017] 進一步的，步驟三中所述真空烘干的溫度為70°C。
[0018] 優(yōu)選的是，步驟一中所述異丙醇水溶液與所述現(xiàn)有氫溴酸沃替西汀的體積質(zhì)量比 為 3~100ml/g。
[0019] 進一步的，步驟一中所述異丙醇水溶液與所述現(xiàn)有氫溴酸沃替西汀的體積質(zhì)量比 為 10ml/g〇
[0020] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的氫溴酸沃替西汀晶體的純度高、制備方法簡便，吸濕性 低。在原料制備、稱重、運輸和保存過程中不受環(huán)境濕度變化的影響，維持最終的制劑產(chǎn)品 質(zhì)量均勻穩(wěn)定。
[0021]
【附圖說明】
[0022] 圖1為實施例1-3制得的氫溴酸沃替西汀晶體的X-射線粉末衍射圖譜； 圖2為對比例中氫溴酸沃替西汀β晶型的X-射線粉末衍射圖譜； 圖3為圖1和圖2的對比圖。
[0023]
【具體實施方式】
[0024] 以下結(jié)合附圖與實施例對本發(fā)明做進一步的描述。
[0025] 實施例1 : 將lg氫溴酸沃替西汀加入l〇ml體積百分比為30%甲醇水溶中，加熱回流溶清后降至 室溫攪拌過濾，過濾后70°C真空烘干得0. 79g晶體，HPLC顯示純度為99. 88%。
[0026] 實施例2 : 將〇. 7g氫溴酸沃替西汀加入50ml體積百分比為40%甲醇水溶中，加熱回流溶清后降 至室溫攪拌過濾，過濾后90°C真空烘得干0. 65g晶體，HPLC顯示純度為99. 80%。
[0027] 實施例3 : 將1. 〇g氫溴酸沃替西汀加入5ml體積百分比為70%甲醇水溶中，加熱回流溶清后降至 室溫攪拌過濾，過濾后80°C真空烘得干0. 83g晶體，HPLC顯示純度為99. 85%。
[0028] 對比例1 : 將lg氫溴酸沃替西汀加入l〇ml甲醇，加熱至回流后攪拌降溫至25°C。過濾后固體真 空烘干得〇. 6gβ晶型固體。HPLC顯示純度為99. 78%。
[0029] 對比例2 : 將lg氫溴酸沃替西汀中加入l〇ml水，加熱至回流后攪拌降溫至25°C。過濾后固體真 空烘干得〇. 47gβ晶型固體。HPLC顯示純度為99. 68%。
[0030] 將實施例1，2,3所得氫溴酸沃替西汀晶體與對比例1，2所得氫溴酸沃替西汀β 晶體分別進行粉末X-射線衍射，輻射源為Cu-Kα。
[0031 ] 圖1為實施例1，2, 3所得氫溴酸沃替西汀晶體的X-射線衍射圖譜。
[0032] 圖2為對比例1，2所得氫溴酸沃替西汀β晶體的X-射線衍射圖譜。
[0033] 圖3為圖1，圖2的對比圖。
[0034] 取干燥的具塞玻璃稱量瓶于試驗前一天置于人工氣候箱內(nèi)，（設(shè)定溫度為 25°C±1°C，相對濕度80%±2%)。精密稱定重量為m1。分別取實施例1-3所得氫溴酸沃替 西汀晶體，對比例1-2所得氫溴酸沃替西汀β晶體適量，平鋪于上述稱量瓶中，精密稱定質(zhì) 量m2。將稱量瓶敞口，并與瓶蓋同置于上述恒溫恒濕條件下24h。蓋好稱量瓶蓋子，精密稱 定重量m3。計算得增重百分率，結(jié)果如下表2所示。
[0035] 表 2
觀察表2可以得出結(jié)論，本發(fā)明提供的氫溴酸沃替西汀晶體吸濕度遠低于現(xiàn)有的氫溴 酸沃替西汀晶型吸濕度，能夠在原料制備、稱重、運輸和保存過程中不受環(huán)境濕度變化的影 響，維持最終制劑產(chǎn)品質(zhì)量的均勻穩(wěn)定。且純度更高。
[0036] 以上所述，僅是本發(fā)明的某幾項實施例，本發(fā)明不受限于上述實施例的限制，凡依 據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實質(zhì)對上述實施例所作的類似修改、變化與替換，仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案 的范圍內(nèi)。本發(fā)明的保護范圍僅由權(quán)利要求書界定。
【主權(quán)項】
1. 一種氫溴酸沃替西汀晶體，其特征在于：在使用輻射源為Cu-Kct的粉末X-射 線衍射圖譜中，在衍射角 2θ=5. 8±0· 2、6· 9±0· 2、13· 2±0· 2、14· 1±0· 2、14· 6±0· 2、 16. 2±0· 2、17· 0±0· 2、18· 2±0· 2、18· 6±0· 2、19· 0±0· 2、19· 5±0· 2、20· 7±0· 2、 21. 1±0· 2、21· 6±0· 2、21· 9±0· 2、22· 3±0· 2、22· 7±0· 2、23· 0±0· 2、23· 7±0· 2、 24. 4±0· 2、24· 8±0· 2、25· 4±0· 2、28· 1±0· 2、28· 5±0· 2、30· 0±0· 2 度處有特征峰；所對 應(yīng)特征峰的相對強度分別為：47. 4、72. 8、4L2、67· 5、75· 9、42· 3、40· 7、69· 2、54· 1、45· 8、 39. 0、72· 0、39· 9、38· 5、41· 3、34· 1、72· 4、100· 0、54· 7、37· 5、38· 2、36· 7、38· 1、30· 7、53· 2。2. -種對權(quán)利要求1所述氫溴酸沃替西汀晶體的制備方法，其特征在于：包括如下步 驟： 步驟一：將現(xiàn)有氫溴酸沃替西汀溶于異丙醇水溶液中得混合液； 步驟二：將步驟一所得混合液加熱至回流澄清； 步驟三：將步驟二所得回流澄清的混合液降溫后過濾，將固體進行真空烘干，得氫溴酸 沃替西汀晶體。3. -種如權(quán)利要求2所述氫溴酸沃替西汀晶體的制備方法，其特征在于：步驟一中所 述現(xiàn)有氫溴酸沃替西汀為ct、β、Y三種晶型中的一種或幾種。4. 一種如權(quán)利要求2所述氫溴酸沃替西汀晶體的制備方法，其特征在于：步驟一中所 述異丙醇水溶液的體積百分比為20%-40%。5. -種如權(quán)利要求4所述氫溴酸沃替西汀晶體的制備方法，其特征在于：步驟一中所 述異丙醇水溶液的體積百分比為30%。6. -種如權(quán)利要求2所述氫溴酸沃替西汀晶體的制備方法，其特征在于：步驟三中所 述真空烘干的溫度為45-100°C。7. -種如權(quán)利要求所述氫溴酸沃替西汀晶體的制備方法，其特征在于：步驟三中所述 真空烘干的溫度為70°C。8. -種如權(quán)利要求2-7任一項所述氫溴酸沃替西汀晶體的制備方法，其特征在于：步 驟一中所述異丙醇水溶液與所述現(xiàn)有氫溴酸沃替西汀的體積質(zhì)量比為3~100ml/g。9. 一種如權(quán)利要求8所述氫溴酸沃替西汀晶體的制備方法，其特征在于：步驟一中所 述異丙醇水溶液與所述現(xiàn)有氫溴酸沃替西汀的體積質(zhì)量比為l〇ml/g。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種氫溴酸沃替西汀晶體及其制備方法，所述晶體在其粉末X射線衍射圖中在衍射角2θ=5.8±0.2、6.9±0.2、13.2±0.2、14.1±0.2、14.6±0.2、16.2±0.2、17.0±0.2、18.2±0.2、18.6±0.2、19.0±0.2、19.5±0.2、20.7±0.2、21.1±0.2、21.6±0.2、21.9±0.2、22.3±0.2、22.7±0.2、23.0±0.2、23.7±0.2、24.4±0.2、24.8±0.2、25.4±0.2、28.1±0.2、28.5±0.2、30.0±0.2度處顯示出特征峰。本發(fā)明提供的氫溴酸沃替西汀晶體的純度高、制備方法簡便，吸濕性低。在原料制備、稱重、運輸和保存過程中不受環(huán)境濕度變化的影響，維持最終的制劑產(chǎn)品質(zhì)量均勻穩(wěn)定。
【IPC分類】C07D295/096
【公開號】CN105330614
【申請?zhí)枴緾N201410376688
【發(fā)明人】肖莉
【申請人】上海諾星醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2016年2月17日
【申請日】2014年8月4日