一種新化合物及其用于合成碘帕醇雜質(zhì)d、雜質(zhì)f、雜質(zhì)g和雜質(zhì)j的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體設(shè)及一種新化合物及其用于合成艦帕醇雜質(zhì)D、雜質(zhì) F、雜質(zhì)G和雜質(zhì)J的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 艦帕醇是目前應(yīng)用最為廣泛的非離子型X射線照相造影劑之一，其雜質(zhì)D、雜質(zhì)F、 雜質(zhì)G、雜質(zhì)J在歐洲藥典及美國藥典中均要求控制在0. 1%W內(nèi)，其各自結(jié)構(gòu)分別如下：
[0004] 在合成艦帕醇過程中，式（II)化合物
該結(jié)構(gòu)中存在1位和3位 兩個酷氯基團，因此，在后續(xù)的反應(yīng)過程中，1位和3位酷氯會因為接入不同結(jié)構(gòu)而產(chǎn)生副 產(chǎn)物，運些副產(chǎn)物經(jīng)過后續(xù)的脫除乙酷基形成了相應(yīng)的雜質(zhì)D、F、G和J。運幾種雜質(zhì)在合 成過程中難W控制，且在后續(xù)純化過程中難W完全除去，因此會殘留到艦帕醇產(chǎn)品中影響 產(chǎn)品質(zhì)量。經(jīng)過文獻檢索，尚未見到有關(guān)合成艦帕醇相關(guān)雜質(zhì)D、F、G、J的報道，因此，提供 一種艦帕醇雜質(zhì)D、F、G、J的合成方法對雜質(zhì)標準品的制備W及艦帕醇產(chǎn)品的質(zhì)量控制具 有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】
陽0化]本發(fā)明目的是提供了一種新化合物，該新化合物可作為合成艦帕醇雜質(zhì)D、雜質(zhì)F、雜質(zhì)G和雜質(zhì)J的起始原料，得到的對應(yīng)雜質(zhì)可為艦帕醇的質(zhì)量控制提供合格的對照品。
[0006] 本發(fā)明的一個目的是得到一個新化合物式（IV)，其結(jié)構(gòu)式為：
[0007]
[0008] 本發(fā)明的另一目的是提供制備新化合物式（IV)的合成方法，采取的技術(shù)方案 為：
[0009] 式（IV)化合物的合成方法，W5-氨基-1,3-二苯甲酯氯式（I)和2做-2-乙 酷氧基丙酷氯式（IX)為原料制備得到式（II)化合物，式（II)化合物再與N-徑基班巧 酷亞胺式（X)反應(yīng)形成醋式（III)化合物后，然后與式（XI)化合物進行單取代親核反 應(yīng)反應(yīng)得到式（IV)化合物；
[0010] 合成路線為：
[0012] 更具體的，式（IV)化合物的合成方法，包括如下步驟：
[0013] (1)合成式（II)化合物
[0014] 將5-氨基-間苯二甲酯氯式（I)與無水N，N-二甲基乙酷胺置于反應(yīng)瓶中攬拌 混合均勻，冰浴降溫至0~5°C，緩慢滴加2S-2-乙酷氧基丙酷氯式（IX)，滴完后保持溶液 溫度為10~20°C進行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入二氯甲燒或氯仿或乙酸乙醋，依 次用水洗、飽和食鹽水洗，分出有機相，減壓濃縮得式（II)化合物；
[0015] 似合成式（III)化合物
[0016] 將步驟（1)得到的式（II)化合物與四氨巧喃置于反應(yīng)瓶中室溫攬拌溶解，依次 加入S乙胺或二異丙基乙胺和N-徑基班巧酷亞胺式狂)，保持反應(yīng)液溫度為25~30°C進 行反應(yīng)，過濾，將濾液減壓濃縮至干，加入純水，攬拌20~30分鐘，過濾、干燥得式（III)化 合物；
[0017] (3)合成式（IV)化合物
[00化]將步驟似所得式（III)化合物與N，N-二甲基乙酷胺化及二氯甲燒或氯仿或乙酸 乙醋置于反應(yīng)瓶中混合均勻，室溫攬拌，加入=乙胺或二異丙基乙胺，將絲氨醇式狂I)的 N，N-二甲基乙酷胺溶液滴加至反應(yīng)液中，于10~35°C恒溫進行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，有機相 依次用水洗、飽和食鹽水洗，分出有機相，得（IV)化合物。
[0019] 作為優(yōu)選，所述步驟（1)中的5-氨基-1,3-二苯甲酯氯式（I)與無水N，N-二甲 基乙酷胺的質(zhì)量體積比為Ig:1. 5~2. 5mL;作為優(yōu)選，所述5-氨基-間苯二甲酯氯式（I) 與2S-2-乙酷氧基丙酷氯式（I訝的摩爾比為1. 0 :1. 8~2. 2 ;所述二氯甲燒或氯仿或乙酸 乙醋與N，N-二甲基乙酷胺的體積比為I:2~3。
[0020] 作為優(yōu)選，所述步驟似中的式（II)化合物與四氨巧喃的質(zhì)量體積比為 1. 0g:8~10血；所述式（II)化合物與S乙胺或二異丙基乙胺與N-徑基班巧酷亞胺式狂） 的摩爾比為1 :2. 2~2. 5 :2. 1~2. 4。
[002U 作為優(yōu)選，所述步驟（3)中式（III)化合物與N，N-二甲基乙酷胺W及二氯甲燒或 氯仿或乙酸乙醋的質(zhì)量體積比為Ig:0. 6~0. 8血：3. 0~4. 0血；所述絲氨醇式（XI)的N，N-二甲基乙酷胺溶液中絲氨醇式（XI)與N，N-二甲基乙酷胺的質(zhì)量體積比為Ig:18~ 22血；所述式（III)化合物與S乙胺或二異丙基乙胺與絲氨醇式（XI)的摩爾比為1 :1~ 1. 5 :1. 0 ~1. 2。
[0022] 本發(fā)明的另一發(fā)明目的在于式（IV)化合物在合成艦帕醇雜質(zhì)D、雜質(zhì)F、雜質(zhì)G 和雜質(zhì)J中的應(yīng)用。
[0023] 本發(fā)明W5-氨基-1,3-二苯甲酯氯為起始原料合成了關(guān)鍵中間體式（IV)化合 物，通過該中間體與不同原料發(fā)生胺解或水解反應(yīng)制備了艦帕醇雜質(zhì)D、雜質(zhì)F、雜質(zhì)G和雜 質(zhì)J。
[0024] 本發(fā)明的另一目的是提供艦帕醇雜質(zhì)D的合成方法，包括如下步驟：
[0025] (1)合成式（W)化合物
[0026] 式（IV)化合物的N，N-二甲基乙酷胺溶液中加入S乙胺或二異丙基乙胺，攬拌，緩 慢滴加純水，式（IV)化合物與S乙胺或二異丙基乙胺的摩爾比為1 :2~3,維持反應(yīng)液抑 大于7,在20~40°C進行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至糖漿狀，加入異丙醇，加熱回流2~ 5小時，降至室溫，過濾、干燥，得式（W)化合物；
[0027] 似合成雜質(zhì)D
[0028] 將式（W)化合物與純水按質(zhì)量體積比為1 :3~5mL混合均勻，加入氨氧化鋼溶 液，式（W)化合物與氨氧化鋼的摩爾比為1 :1. 1~1. 5,于室溫20~40°C反應(yīng)1~4小 時，用酸調(diào)節(jié)溶液抑為小于7,分離純化后得雜質(zhì)D;
[0029] 合成路線為：
[0031] 本發(fā)明的另一目的是提供艦帕醇雜質(zhì)F的合成方法，包括如下步驟：
[0032] (1)合成式（W)化合物
[003引向式（IV)化合物的N，N-二甲基乙酷胺溶液中加入S乙胺或二異丙基乙胺，攬拌， 冰浴降溫，緩慢滴加二甲胺水溶液，式（IV)化合物與=乙胺或二異丙基乙胺、二甲胺的摩 爾比為1. 0 :1. 05~1. 3 :1. 3~1. 8,維持溶液溫度為0~15°C反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾 液減壓濃縮至糖漿狀，加入異丙醇，加熱回流2~5小時后降至室溫，緩慢加入丙酬，丙酬與 異丙醇的體積比為1. 5~2. 5:1，攬拌，過濾、干燥，得式（W)化合物；
[0034] 似合成雜質(zhì)F
[0035] 將式（W)化合物置于反應(yīng)瓶中，依次加入甲醇和純水，室溫攬拌溶解，式（W)化 合物與甲醇及純水的質(zhì)量體積比為Ig:2~5mL:2~5mU然后滴加氨氧化鋼溶液，式（W) 化合物與氨氧化鋼的摩爾比為1 :1. 1~1. 5,于20~40°C反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用酸調(diào)節(jié)溶液 抑小于7,分離純化后的得雜質(zhì)F;
[0036] 合成路線為：
[0037]
[0038] 本發(fā)明的另一目的是提供艦帕醇雜質(zhì)G的合成方法，包括如下步驟：
[0039] (1)合成式（VI)化合物
[0040] 向式（IV)化合物的N，N-二甲基乙酷胺溶液中依次加入S乙胺或二異丙基乙胺、 氨基甘油式（xn)，式（IV)化合物與=乙胺或二異丙基乙胺、氨基甘油的摩爾比為1: 1. 05~1. 3 :1. 05~1. 3,加完后室溫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至糖漿狀，加入異丙醇，加 熱回流2~5小時，降至室溫，過濾、干燥，得式（VI)化合物； 陽OW 似合成雜質(zhì)G
[00創(chuàng)將式（VI)化合物與純水按質(zhì)量體積比為1 :3~5血混合均勻，加入氨氧化鋼溶 液，式（VI)化合物與氨氧化鋼的摩爾比為1 :1. 1~1. 5,于20~40°C反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后， 用酸調(diào)節(jié)溶液抑小于7,分離、純化后得雜質(zhì)G;
[0043] 合成路線為：
[0044]
[0045] 本發(fā)明的另一目的是提供艦帕醇雜質(zhì)J的合