[0054]
[00巧]將式7化合物巧Og, 0. 299mol)溶在己臘巧00血）中，加入K2CO3(49. 5g)，式6化 合物巧7. 4g，0. 313mol),加熱60°C反應(yīng)化，加入水（300ml)和己酸己醋（1200ml)萃取，分 出有機(jī)層濃縮干，得到式4化合物產(chǎn)品80g，收率85%，HPLC;99 %。
[0056] Ihnmr: 9. 34 (IH)，8. 38 (IH)，7. 73-7. 75 (IH)，7. 54-7. 56 (IH)，7. 35-7. 37 (IH)，7. 2 6-7. 27 (IH)，3. 30-3. 34 (IH)，1. 15-1. 17 巧H)。
[0057] 實(shí)施例化式4化合物的制備
[0058]將化合物7巧Og, 0. 299m〇U溶在己醇巧00血）中，加入CS2CO3(70g)，化合物 6巧7. 4g，0. 313mol),加熱60°C反應(yīng)化，加入水（200ml)和己酸己醋（1000 ml)萃取，分出有 機(jī)層濃縮干，得到式4化合物產(chǎn)品77. 2g，收率82%，HPLC;99 %。
[0059] 實(shí)施例Ic式4化合物的制備
[0060] 將式7化合物巧Og, 0. 299mol)溶在丙麗（200血）和己臘（300ml)中，加入H己 胺（20ml),式6化合物巧7.4g，0. 313mol),加熱6(TC反應(yīng)化，加入水（500ml)和己酸己醋 (1500ml)萃取，分出有機(jī)層濃縮干，得到式4化合物產(chǎn)品80g，收率85%，HPLC;99%。
[0061] 實(shí)施例Id式4化合物的制備
[0062] 將式7化合物巧Og, 0. 299mol)溶在THF(300血）和DMF(100mL)中，加入碳酸 鋼（45g)，式6化合物巧7.4g，0. 313mol),加熱6(TC反應(yīng)化，加入水巧OOml)和己酸己醋 (1500ml)萃取，分出有機(jī)層濃縮干，得到式4化合物產(chǎn)品79.Ig,收率84%，HPLC;99%。
[0063] 實(shí)施例2a式2化合物的制備
[0064]
[00財(cái)將式4化合物巧Og, 0. 159mol)溶解在己酸己醋巧00血）中，向其中滴加雙氧 水-己酸溶液（lOOmL，30%雙氧水：己酸=16ml;9g)，攬拌反應(yīng)完畢后分出有機(jī)層，水層用 800ml己酸己醋萃取2次，合并有機(jī)層干燥蒸干，粗產(chǎn)品用己醇重結(jié)晶，得到式2化合物白色 固體 46g，收率 83%，HPLC;99%。
[0066] 實(shí)施例化式2化合物的制備
[0067]將式4化合物巧Og，0. 159mol)溶解在甲醇（100血）和異丙醇（100mL)中，向其中 滴加雙氧水-己酸溶液（lOOmL，30 %雙氧水：己酸=16ml;9g)，攬拌反應(yīng)完畢后加入500ml 水，用1200ml己酸己醋萃取2次，合并有機(jī)層干燥蒸干，粗產(chǎn)品用己醇重結(jié)晶，得到式2化 合物白色固體45. 4g，收率82%。
[006引實(shí)施例2c式2化合物的制備
[006引將式4化合物巧Og, 0. 159m0U溶解在己醇（100血）和丙麗（IO(M)中，向其中 滴加過(guò)氧化苯甲醜（SOg)的甲醇（150ml)溶液，攬拌反應(yīng)完畢后加入500ml水，用1200ml 己酸己醋萃取2次，合并有機(jī)層干燥蒸干，粗產(chǎn)品用己醇重結(jié)晶，得到式2化合物白色固體 43.Sg,收率 79%。
[0070]實(shí)施例2d式2化合物的制備
[007。將式4化合物巧Og, 0. 159m0U溶解在己酸己醋（50(M)中，向其中滴加2%的次 氯酸鋼水溶液（120mL)，攬拌反應(yīng)完畢后分出有機(jī)層，水層用800ml己酸己醋萃取2次，合并 有機(jī)層干燥蒸干，粗產(chǎn)品用己醇重結(jié)晶，得到式2化合物白色固體44. 3g，收率80%。
[0072]實(shí)施例3式1化合物的制備
[0074]將式3化合物（38g，0.IlSmoU和式2化合物（44. 3g，0. 128m〇U加入異丙醇 (350mL)中，加熱回流16h，完全反應(yīng)后，停止反應(yīng)，冷卻至室溫，析出大量沉淀，過(guò)濾，用異 丙醇洗濾餅，濾餅干燥，得到產(chǎn)品式1化合物的二鹽酸鹽59. 3g，收率87%。
[00巧]將上述所得鹽酸鹽巧9. 3g，0. 094mol)溶解在400血丙麗/水（3:1)中，加熱至 50-6(TC溶解，滴加IN化OH水溶液（200-300血)，隨著化OH溶液的加入，會(huì)有大量沉淀析 出，冷卻至室溫，再攬拌比，過(guò)濾，濾餅用水洗至中性，干燥，得式1化合物產(chǎn)品44g，HPLC: 99%。
[0076] 對(duì)照例1式2化合物的制備
[0077]
[0078] 在(TC向7. 3gNaH在DMF/DMS0混合物（250/25ml)中的混懸液滴加含25. 3g2-異 丙基瑣醜基苯胺的DMF/DMS0(100ml，9:1)。將溶液在0°C攬拌30min，滴加2, 4, 5-H氯嚼 巧（24g)的DMF/DMS0(100ml，9:1)溶液，滴加完畢，將反應(yīng)液升至室溫?cái)埌柽^(guò)夜，加入水和 己酸己醋萃取，分出有機(jī)層干燥后濃縮至干，得到粗產(chǎn)品17. 6g，收率40%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種下式所示的式4化合物或其鹽：2. 權(quán)利要求1所述的式4化合物或其鹽，其特征在于，所述的式4化合物的鹽為酸式 鹽，例如選自硫酸鹽、醋酸鹽、硝酸鹽、鹽酸鹽或檸檬酸鹽，優(yōu)選鹽酸鹽。3. -種制備式4化合物或其鹽的方法，其特征在于所述的化合物或其鹽由下式所示的 式7化合物和式6化合物反應(yīng)制得：任選地，化合物4進(jìn)一步與所述鹽反應(yīng)制備得到化合物4的鹽。4. 權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述的式4化合物或其鹽在有機(jī)溶劑中由式7 化合物和式6化合物在堿存在下反應(yīng)制得； 優(yōu)選地，所述的堿選自常用的有機(jī)堿和無(wú)機(jī)堿；優(yōu)選地，所述的有機(jī)堿可以選自有機(jī) 胺，例如三乙胺或乙二胺；所述的無(wú)機(jī)堿選自碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸 銫、碳酸氫鈉等； 所述反應(yīng)溶劑為有機(jī)溶劑中的一種或多種；所述的有機(jī)溶劑選自腈類(lèi)、酮類(lèi)、醇類(lèi)、四 氫呋喃或DMF;優(yōu)選乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、DMF的一種或多種。5. 權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽在用于制備Ceritinib化合物或其鹽的用 途。6. -種制備式2化合物的方法，其特征在于，式4化合物或其鹽通過(guò)氧化劑氧化制得：7. 權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述的氧化劑選自雙氧水、過(guò)氧化苯甲酰、次 氯酸、次氯酸鈉中的一種或多種；優(yōu)選地，所述的氧化劑為雙氧水；更優(yōu)選地，所述的氧化 劑為雙氧水-乙酸溶液。8. 權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述方法是在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所述有機(jī)溶劑 選自酯類(lèi)、醇類(lèi)（如低級(jí)脂肪醇）或酮類(lèi)，優(yōu)選乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮的一種或 多種。9. 一種制備如式1所示的Ceritinib化合物或其藥學(xué)上鹽的方法，其特征在于，所述方 法包括： (1) 式2化合物與式3化合物反應(yīng)制備式1化合物；任選地， (2) 式1化合物與藥學(xué)上可接受的鹽反應(yīng)獲得化合物藥學(xué)上的鹽；優(yōu)選地，式1、式3化合物可以為其鹽，優(yōu)選酸式鹽，如硫酸鹽、醋酸鹽、硝酸鹽、鹽酸鹽、 氫溴酸眼、檸檬酸鹽，優(yōu)選鹽酸鹽，進(jìn)一步優(yōu)選化合物1或化合物3的二鹽酸鹽； 更優(yōu)選地，所述反應(yīng)溶劑為有機(jī)溶劑中的一種或多種；所述反應(yīng)溶劑選自醇類(lèi)或酮類(lèi)， 例如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮或其混合物。10. 根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其特征在于，所述化合物通過(guò)式4化合物氧化制備； 優(yōu)選地，式4化合物通過(guò)式7化合物與式6化合物反應(yīng)制備； 更優(yōu)選地，所述式1化合物的制備如下反應(yīng)式所示：
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一種制備Ceritinib的新中間體化合物及其制備方法。其中，所述中間體化合物如下式4所示。本發(fā)明還公開(kāi)了通過(guò)該中間體化合物來(lái)制備Ceritinib化合物的制備方法，具有操作簡(jiǎn)便、收率高，制得的產(chǎn)品質(zhì)量?jī)?yōu)異，適符合工業(yè)化大生產(chǎn)的優(yōu)勢(shì)要求。。
【IPC分類(lèi)】C07D239/42, C07D401/12
【公開(kāi)號(hào)】CN105272921
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410254057
【發(fā)明人】趙俊, 宗在偉, 孫敏
【申請(qǐng)人】江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司
【公開(kāi)日】2016年1月27日
【申請(qǐng)日】2014年6月9日