一種對(duì)甲苯磺酸索拉非尼的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體設(shè)及一種對(duì)甲苯橫酸索拉非尼的制備方法。 【背景技術(shù)】 陽(yáng)00引對(duì)甲苯橫酸索拉非尼（sorafenib)，化學(xué)名稱為：N-[4-氯-3-(S氣甲基）苯 基]-N[4-巧-(N-甲基氨甲酯基）-4-化晚基氧基]苯基]脈對(duì)甲苯橫酸鹽，具有式1所 示的化學(xué)結(jié)構(gòu)，是由德國(guó)拜耳公司和化xy公司共同研制開(kāi)發(fā)的新型信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑和多 祀點(diǎn)抗腫瘤藥物。索拉非尼具有雙重的抗腫瘤作用：既可通過(guò)阻斷由RAF/MEK/E服介導(dǎo)的 細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路而直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，還可通過(guò)作用于VEGFR，抑制新生血管的形 成和切斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)而達(dá)到遏制腫瘤生長(zhǎng)的目的。2006年在中國(guó)上市，2008年中 國(guó)批準(zhǔn)其用于晚期肝癌的治療。
[0004] 2005年12月索拉非尼W其甲苯橫酸鹽的形式被美國(guó)抑A批準(zhǔn)上市，用于先前使 用a-干擾素或IL-2沒(méi)有應(yīng)答或者不適于運(yùn)些療法的晚期腎細(xì)胞癌（RCC)患者，商品名為 Nexavar;2006年被批準(zhǔn)進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)；2006年7月，索拉非尼獲得歐盟的上市批準(zhǔn)；2007 年被歐盟批準(zhǔn)用于肝細(xì)胞癌的治療。
[0005] 索拉非尼基本結(jié)構(gòu)是一種不對(duì)稱雙芳基脈，文獻(xiàn)報(bào)道的對(duì)甲苯橫酸索拉非尼（1) 的合成工藝路線主要為：
[0006] 1、胺-異氯酸醋縮合法
[0007] 異氯酸醋法合成與對(duì)甲苯橫酸索拉非尼（1)較為普遍，使用光氣或其替代品將化 合物2轉(zhuǎn)化為4-氯-3-S氣甲基苯基異氯酸醋（7)，分離純化后與4-(氨基苯氧基）-2-(甲 基氨甲酯基）化晚（3)縮合制得索拉非尼（4)，與對(duì)甲苯橫酸成鹽得到對(duì)甲苯橫酸索拉非尼 (1)。
[0008]
[0009] 其中W光氣法應(yīng)用最為廣泛，而光氣是劇毒，在運(yùn)輸、使用及膽藏過(guò)程中具有極大 的危險(xiǎn)性，且在反應(yīng)中不能準(zhǔn)確計(jì)量，后期研究開(kāi)發(fā)的雙光氣（氯甲酸=氯甲醋）雖可替代 光氣用于實(shí)驗(yàn)合成和工業(yè)生產(chǎn)，但雙光氣作為一種劇毒、有刺激性氣味的液體，仍具有較大 的危險(xiǎn)性。=光氣[碳酸雙氯甲基）醋]作為光氣和雙光氣的替代品也有報(bào)道，其具有 室溫下穩(wěn)定、可W準(zhǔn)確計(jì)量、使用安全方便、便于運(yùn)輸和儲(chǔ)存的特點(diǎn)；但是仍然存在著制備 化合物7的反應(yīng)操作繁瑣、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、分離純化困難，對(duì)設(shè)備及管理要求十分苛刻，產(chǎn)生 大量的廢氣等不可避免的問(wèn)題，且化合物7反應(yīng)活性高，穩(wěn)定性差，難W膽存；還有化合物7 與苯胺容易發(fā)生副反應(yīng)生成二芳基脈副產(chǎn)物。
[0010] 2、N，N'-幾基二咪挫縮合法
[0011]W02009111061 和US20090253913 等文獻(xiàn)報(bào)道：化合物 2 與N，N'-幾基二咪挫（CDI) 反應(yīng)，生成活性中間體N-(4-氯-3-S氣甲基苯基）-IH-咪挫-1-甲酯胺做，該中間體與 4-(氨基苯氧基）-2-(甲基氨甲酯基）化晚（3)成脈得到索拉非尼（4)，與對(duì)甲苯橫酸成鹽 得到對(duì)甲苯橫酸索拉非尼（1)。
[0013] 該法合成對(duì)甲苯橫酸索拉非尼（1)收率一般，整個(gè)工藝耗時(shí)長(zhǎng)，操作繁瑣；并且 N，N' -幾基二咪挫價(jià)格較高，對(duì)濕不穩(wěn)定，遇水在數(shù)秒內(nèi)即被水解并釋放出二氧化碳，造成 加料不準(zhǔn)確，容易生成較難分離的二聚體，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0014] 3、氯甲酸苯醋縮合法 陽(yáng)01引專利CN101671299報(bào)道：4-氯-3-;氣甲基苯胺似與氯甲酸-2-硝基苯醋或氯 甲酸苯醋經(jīng)加成-消除反應(yīng)分別生成（4-氯-3-S氣甲基苯基）氨基甲酸-2-硝基苯醋巧） 和（4-氯-3-S氣甲基苯基）氨基甲酸苯醋（10)，然后所得產(chǎn)物分別再與化合物（3)經(jīng)氨 解得（4)，最后與對(duì)甲苯橫酸反應(yīng)成鹽生成目標(biāo)產(chǎn)物。
[0017] 該法收率較低，而且原料氯甲酸-2-硝基苯醋和氯甲酸苯醋不穩(wěn)定且具有腐蝕 性，對(duì)設(shè)備具有一定的損害。
[0018] 因此，盡管現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)了多種方法能夠獲得索拉非尼，但為適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)， 仍然需要研究開(kāi)發(fā)其制備方法，W能夠簡(jiǎn)單安全地操作，高收率低成本獲得高純度、符合要 求的產(chǎn)品。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0019] 本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的上述缺陷，提供一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的對(duì)甲苯橫酸索拉 非尼的制備方法，該方法成本低廉、操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)步驟少、周期短、能耗低、收率好、純度 高、工藝安全，不使用高毒性試劑，所得產(chǎn)品無(wú)潛在的安全性問(wèn)題。
[0020] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0021] 一種對(duì)甲苯橫酸索拉非尼的制備方法，其特征在于其包括如下步驟：
[0022] (a)將4-氯-3-S氣甲基苯胺（化合物。與氯甲酸丙締醋（化合物W在堿性條 件下反應(yīng)生成（4-氯-3-S氣甲基苯胺）-甲酸丙締醋（化合物6);
[0023] 化）將（4-氯-3-S氣甲基苯胺）-甲酸丙締醋（化合物6)在有機(jī)溶劑和催化劑 條件下與4-(4-氨基苯氧基）-N-甲基-2-化晚甲酯胺（化合物3)反應(yīng)成脈得到索拉非尼 (化合物4);
[0024] (C)索拉非尼（化合物4)與對(duì)甲苯橫酸反應(yīng)成鹽生成對(duì)甲苯橫酸索拉非尼（化合 物1)。
[00巧]本發(fā)明人驚奇的發(fā)現(xiàn)，通過(guò)4-氯-3-S氣甲基苯胺（化合物2)與氯甲酸丙締醋 (化合物5)反應(yīng)制備得到活性醋（4-氯-3-S氣甲基苯胺）-甲酸丙締醋（化合物6)，然 后使活性醋直接與4-(4-氨基苯氧基）-N-甲基-2-化晚甲酯胺（化合物3)反應(yīng)成脈，可 高收率地得到索拉非尼；其合成路線如下所示：
[0026]
[0027] 根據(jù)本發(fā)明的方法，優(yōu)選的，步驟（a)中，所述堿為N，N-二異丙基乙胺、S乙胺、氨 氧化鐘或氨氧化鋼；所述堿與4-氯-3-S氣甲基苯胺（化合物2)的摩爾比為1. 0~3. 0 : 1。所述反應(yīng)溶劑為乙酸甲醋、乙酸乙醋、二氯甲燒、S氯甲燒。所述4-氯-3-S氣甲基苯 胺（化合物2)與氯甲酸丙締醋（化合物5)的摩爾比為：1 :1.0~2.0。
[0028] 根據(jù)本發(fā)明的方法，優(yōu)選的，步驟化）中，所述催化劑為N-甲基四氨化咯。所述有 機(jī)溶劑為四氨巧喃、2-甲基四氨巧喃、二氯甲燒、甲苯、N，N-二甲基甲酯胺值MF)或乙酸乙 醋，更優(yōu)選為四氨巧喃或二氯甲燒。所述反應(yīng)溫度為30~80°C，反應(yīng)時(shí)間為0.5~2地。所 述（4-氯-3-S氣甲基苯胺）-甲酸丙締醋化）、4-(4-氨基苯氧基）-N-甲基-2-化晚甲酯 胺（3)與催化劑的摩爾比為：0.6~1. 2 :1 :0. 05~0. 2,更優(yōu)選為0. 9~1. 05 :1 :0. 08~ 0. 12。
[0029] 相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有益效果是：
[0030] 本發(fā)明的創(chuàng)新的采用氯甲酸丙締醋與4-氯-3-S氣甲基苯胺（化合物2)生成丙 締氧基碳酷胺，其在N-甲基四氨化咯的催化下與4-(4-氨基苯氧基）-N-甲基-2-化晚甲 酷胺（化合物3)反應(yīng)可W高收率的得到索拉非尼，最后與對(duì)甲苯橫酸反應(yīng)成鹽生成目標(biāo)產(chǎn) 物，反應(yīng)經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單后處理后就可得到較好的純度。該方法采用成本低廉的氯甲酸丙締醋與 4-氯-3-S氣甲基苯胺反應(yīng)生成活化醋，操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)步驟少、周期短、能耗低、收率好、 純度高、工藝安全，不使用高毒性試劑，所得產(chǎn)品無(wú)潛在的安全性問(wèn)題，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0031]W下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳述。需要說(shuō)明的是，本發(fā)明中得原料均可通 過(guò)市場(chǎng)購(gòu)買得到或者通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)和常規(guī)的方法制備得到。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解為， 本發(fā)明方法是一種非常適用工業(yè)化的索拉非尼生產(chǎn)工藝，也適合于索拉非尼衍生物的制 備。
[0032] 實(shí)施例1 : (4-氯-3-S氣甲基苯胺）-甲酸丙締醋（化合物6)的合成
[0033]將S乙胺（42ml，300mmol)和 4-氯-3-S氣甲基苯胺（化合物 2) (19. 6g，IOOmmol) 加入到500mL二氯甲燒中，控制滴加過(guò)程溫度在5°CW下，并在0°C~5°C攬拌至澄清；滴加 氯甲酸丙締醋（化合物5) (11. 7ml，IlOmmol)，控制滴加過(guò)程溫度在5°CW下；反應(yīng)混合物在 室溫下攬拌2小時(shí)，反應(yīng)液用鹽水洗涂（4X300mL)，無(wú)水化2SO4干燥，過(guò)濾，濾液濃縮至粗 品，W乙酸乙醋：正庚燒（1:2)溶液結(jié)晶，抽濾，干燥得（4-氯-3-S氣甲基苯胺）-甲酸丙 締醋（化合物6) 25. 6g，收率91. 6%，純度99. 3% (HPLC法）。
[0034] 實(shí)施例2 : (4-氯-3-S氣甲基苯胺）-甲酸丙締醋（化合物6)的合成
[0035] 將氨氧化鋼水溶液（100血，2M)和4-氯-3-S氣甲基苯胺（化合物2) (19.6邑， IOOmmol)加入到500血乙酸乙醋中，控制滴加過(guò)程溫度在5°CW下，并在0°C~5°C攬拌 30min;滴加氯甲酸丙締醋（化合物5) (15ml，140mmol)，控制滴加過(guò)程溫度在5°CW下；反 應(yīng)混合物在室溫下攬拌3小時(shí)，然后將混合物分離，水相用乙酸乙醋萃取（4X300mL)，合 并有機(jī)相，用鹽水洗涂（3X400mL)，無(wú)水Na2S〇4干燥，過(guò)濾，濾液濃縮至粗品，W乙酸乙醋： 正庚燒（1:2)溶液結(jié)晶，抽濾，干燥得（4-氯-3-S氣甲基苯胺）-甲酸丙締醋（化合物 6) 25. 2g收率 90. 3 %，純度 99. 2 %(HPLC法）。