參數(shù)范圍。
[0021] 所用的合成原料和試劑來源： 3,4, 5-S甲氧基苯甲醒，CAS號(hào)：86-81-7,市售產(chǎn)品； 氯基乙酸乙醋，CAS號(hào)：105-56-6,市售產(chǎn)品； 其余均為常見常用的化學(xué)原料。 陽0巧實(shí)施例1 步驟A:取3,4,5-S甲氧基苯甲醒196. 2g(1mol),氯基乙酸乙醋113. 12g(1mol)，DMSO750ml，甲醇鋼60g，15-冠-5 220g置于反應(yīng)器中，升溫至105±2°C回流反應(yīng)，W化C 跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，至2.化反應(yīng)基本完成。 陽02引步驟B:在0-5°C下，向反應(yīng)器中加入56. 7g棚氨化鋼（1. 5mol)，攬拌反應(yīng)，溫度升 至20°C，反應(yīng)比。
[0024] 步驟C:向反應(yīng)器中投入59g脈（1mol)乙酢350ml，DMF250ml，加熱回流反應(yīng)比， 再加入甲醇鋼50g，15-冠-5 220g繼續(xù)反應(yīng)比。停止反應(yīng)，減壓蒸去溶劑，加水700ml，攬 拌后抽濾，抽干后烘干。
[0025] 步驟D:將步驟C產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至反應(yīng)器中，750ml二氯甲燒，IlOgS乙胺，在0-5°C冰 水浴下，向反應(yīng)器中分次少量的投入總計(jì)200g的對(duì)甲苯橫酷氯（TsCl)。加完對(duì)甲苯橫酷氯 后，反應(yīng)體系的溫度允許升溫到25°C，攬拌反應(yīng)比。投入52g棚氨化鋼，維持25-30°C反應(yīng) 1. 5h。停止反應(yīng)，減壓抽去溶劑，加水650ml攬拌，過濾，水洗固體物數(shù)次，烘干得甲氧節(jié)晚 粗品 278. 2g。（產(chǎn)率 95.8%)。
[0026] 實(shí)施例2 除步驟D不使用縛酸劑外，其余同實(shí)施例1。最終獲得粗品甲氧節(jié)晚264. 2g(產(chǎn)率 91. 0%)〇
[0027] 實(shí)施例3 取實(shí)施例1獲得的粗品甲氧節(jié)晚100.OOg,W1 :1體積比的乙醇-水溶液進(jìn)行重結(jié)晶， 得到甲氧節(jié)晚純品89. 56g，按《中國藥典2010年版》二部中規(guī)定的方法進(jìn)行含量測(cè)定，其含 量為 98. 96〇/〇。
[0028] 取實(shí)施例2獲得的粗品甲氧節(jié)晚lOOg，依上法同樣處理得甲氧節(jié)晚純品81. 32邑， 按《中國藥典2010年版》二部中規(guī)定的方法進(jìn)行含量測(cè)定，其含量為99. 10%。
[0029] 實(shí)施例4 除重結(jié)晶溶劑采用乙酸：乙醇：水=0. 5 :1 :0.8的混合溶劑外，其余同實(shí)施例3。
[0030] 對(duì)實(shí)施例1的粗品提純得純品90. 04g，含量99.61%。
[0031] 對(duì)實(shí)施例2的粗品提純得純品82. 45g，含量99. 78%。
[0032] 實(shí)施例5中試實(shí)驗(yàn)例 步驟A:取3,4,5-S甲氧基苯甲醒196.化g，氯基乙酸乙醋113.l^g，DMS0 800L，甲醇 鋼65kg，15-冠-5 230kg置于反應(yīng)蓋中，升溫至105 +2°C回流反應(yīng)，WTLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程， 至2.化反應(yīng)基本完成。
[0033] 步驟B:將反應(yīng)蓋冷卻至0-5°C，向反應(yīng)器中加入58kg棚氨化鋼，攬拌反應(yīng)，注意 調(diào)節(jié)冷凝水，控制溫度升至不超過20°C，反應(yīng)比。
[0034] 步驟C:向反應(yīng)器中投入60kg脈，乙酢400L，DMF250L，加熱回流反應(yīng)1.2h，再 加入甲醇鋼50kg，15-冠-5 220kg，繼續(xù)反應(yīng)比。停止反應(yīng)，減壓蒸去溶劑，加水78化，攬拌 后抽濾，抽干后烘干。
[0035] 步驟D:將步驟C產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至反應(yīng)器中，780L二氯甲燒，126kgS乙胺，在0-5°C冰 水浴下，向反應(yīng)器中分次少量的投入總計(jì)200kg的對(duì)甲苯橫酷氯（TsCl)。加完對(duì)甲苯橫酷 氯后，反應(yīng)體系的溫度允許升溫到25°C，攬拌反應(yīng)1. 2h。投入58kg棚氨化鋼，維持25-30°C 反應(yīng)1.化。停止反應(yīng)，減壓抽去溶劑，加水650L攬拌，過濾，水洗固體物數(shù)次，烘干得甲氧 節(jié)晚粗品265. 4kg。（產(chǎn)率91. 4%)。
[0036] 步驟E:將甲氧節(jié)晚粗品全部轉(zhuǎn)移至脫色結(jié)晶罐，加入乙醇和活性炭，于回流溫度 脫色純化，過濾，取濾液，蒸去乙醇，離屯、，固體W乙酸：乙醇：水=0.5 :1.1:1的溶劑重結(jié) 晶，得純品甲氧節(jié)晚239.化g，收率90. 3〇/〇。
[0037] 取純品甲氧節(jié)晚樣品，按《中國藥典2010年版》二部進(jìn)行全檢，符合規(guī)定。其中含 量測(cè)定結(jié)果為99.68%。 陽0測(cè)對(duì)比實(shí)施例1 除在原合成步驟中不添加冠酸外，其余同實(shí)施例1，得甲氧節(jié)晚粗品產(chǎn)率為90. 3% ;取 粗品，精制方法同實(shí)施例3,得純品含量為98. 89%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種甲氧芐啶的合成方法，包括如下步驟： A、 3,4,5-三甲氧基苯甲醛與氰基乙酸乙酯按摩爾比1 :1投料，在堿和冠醚的作用下縮 合； B、 對(duì)步驟a的產(chǎn)物進(jìn)行氫化還原； C、 步驟b的產(chǎn)物與胍按摩爾比1 :1~1. 4投料，在乙酐和非質(zhì)子溶劑中縮合，之后在堿和 冠醚的作用下二次縮合、重排； D、 步驟c的產(chǎn)物與對(duì)甲基苯磺酰氯按摩爾比1 :1~1. 05投料反應(yīng)，其產(chǎn)物再進(jìn)行氫化還 原得產(chǎn)品甲氧芐啶； 其特征在于，所述步驟a反應(yīng)產(chǎn)物如下式：所述步驟b產(chǎn)物如下式：所述步驟C產(chǎn)物如下式：所述冠醚與堿的用量摩爾比為1 :〇. 8~1. 2。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，還包括步驟E、對(duì)產(chǎn)品甲氧芐啶進(jìn)行提純。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟B中使用的氫化還原劑為乙硼烷、硼 氫化鈉或Pd-C催化下的氫氣中的一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟C中使用的非質(zhì)子溶劑為DMF。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟E的對(duì)甲氧芐啶的提純方法為： 使用以體積比1 :〇. 8~1. 2混合的乙醇-水溶液進(jìn)行重結(jié)晶。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟E的對(duì)甲氧芐啶的提純方法為： 使用以體積比乙酸：乙醇：水=〇. 5 :0. 7~1. 1 :0. 7~1混合的溶劑進(jìn)行重結(jié)晶。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種甲氧芐啶的合成方法，是以3，4，5-三甲氧基苯甲醛與氰基乙酸乙酯為原料合成，本發(fā)明的方法具有轉(zhuǎn)化率高，時(shí)間短，利于工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)勢(shì)。
【IPC分類】C07D239/49
【公開號(hào)】CN105294574
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510825772
【發(fā)明人】帥放文, 王向峰, 章家偉
【申請(qǐng)人】湖南湘易康制藥有限公司
【公開日】2016年2月3日
【申請(qǐng)日】2015年11月25日