一種甲氧芐啶藥物中間體對(duì)羥基苯甲醛的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種甲氧芐啶藥物中間體對(duì)羥基苯甲醛的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 甲氧芐啶為廣譜抗菌藥,抗菌譜與磺胺藥類似,有抑制二氫葉酸還原酶的作用,但 細(xì)菌較易產(chǎn)生耐藥性,很少單獨(dú)使用。磺胺藥則抑制二氫葉酸合成酶。兩者合用,可使細(xì)菌 的葉酸代謝受到雙重阻斷,因而抗菌作用大幅度提高(可增效數(shù)倍至數(shù)十倍),故有磺胺增 效劑之稱,并可減少抗藥菌株的出現(xiàn)。對(duì)羥基苯甲醛作為甲氧芐啶藥物中間體,其合成方法 優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量,減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種甲氧芐啶藥物中間體對(duì)羥基苯甲醛的合成方法,包括 如下步驟:
[0004] (i)在容積為800-1000mL的反應(yīng)容器中加入0.17mol的對(duì)氨基苯甲醛(2),水 150-200ml,緩慢加入濃磷酸50mL,控制溶液溫度上升至80-95 °C,生成磷酸鹽,得懸浮液, 冷卻溶液至15-20°C,緩慢滴加亞硫酸氫鈉0.25mol溶于100ml水溶液,滴加過程控制攪拌 速度為100-300rpm,以碘化鉀試紙測(cè)試終點(diǎn);
[0005] (ii)控制溶液溫度在30°C,靜置20min,加入5g尿素,控制溶液溫度逐步上升,待有 大量氣體逸出之后,加熱溶液至90--95Γ,保持lOmin,用分子篩脫色,趁熱過濾,濾餅用溶 劑洗滌,合并濾液和洗滌液,待溫度降低后析出固體,將固體加入到氯化鈉溶液中重結(jié)晶, 過濾,干燥,得對(duì)羥基苯甲醛;
[0006] 步驟(i)所述的濃磷酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50% -70%,所述的緩慢加入濃磷酸的速度 為10-12ml每小時(shí);
[0007] 步驟(ii)所述的濾餅用溶劑洗滌,所用的溶劑為乙醚、丙酮、乙酸乙酯中的任意一 種;步驟(ii)所述的氯化鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1〇%-15%。
[0008] 整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示:
[0009]
[0010] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié),降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間,提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0011]下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明:
[0012 ] -種甲氧芐啶藥物中間體對(duì)羥基苯甲醛的合成方法
[0013]實(shí)例 1:
[0014] (i)在容積為800mL的反應(yīng)容器中加入0.17mol的對(duì)氨基苯甲醛(2),水150ml,緩慢 加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50 %濃磷酸50mL,控制溶液溫度上升至80 °C,生成磷酸鹽,得懸浮液,冷卻 溶液至15°C,緩慢滴加亞硫酸氫鈉0.25mol溶于100ml水溶液,滴加過程控制攪拌速度為 lOOrpm,以碘化鉀試紙測(cè)試終點(diǎn);
[0015] (ii)控制溶液溫度在30°C,靜置20min,加入5g尿素,控制溶液溫度逐步上升,待有 大量氣體逸出之后,加熱溶液至90°C,保持lOmin,用分子篩脫色,趁熱過濾,濾餅用乙醚溶 劑洗滌,合并濾液和洗滌液,待溫度降低后析出固體,將固體加入到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%氯化鈉 溶液中重結(jié)晶,過濾,干燥,得對(duì)羥基苯甲醛16.18g,收率78 %。
[0016] 實(shí)例2:
[0017] ⑴在容積為900mL的反應(yīng)容器中加入0.17mol的對(duì)氨基苯甲醛⑵,7Kl80ml,緩慢 加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60 %濃磷酸50mL,控制溶液溫度上升至90 °C,生成磷酸鹽,得懸浮液,冷卻 溶液至17 °C,緩慢滴加亞硫酸氫鈉0.25mo 1溶于100ml水溶液,滴加過程控制攪拌速度為 200rpm,以碘化鉀試紙測(cè)試終點(diǎn);
[0018] (ii)控制溶液溫度在30°C,靜置20min,加入5g尿素,控制溶液溫度逐步上升,待有 大量氣體逸出之后,加熱溶液至92°C,保持lOmin,用分子篩脫色,趁熱過濾,濾餅用丙酮溶 劑洗滌,合并濾液和洗滌液,待溫度降低后析出固體,將固體加入到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為12%氯化鈉 溶液中重結(jié)晶,過濾,干燥,得對(duì)羥基苯甲醛17.21 g,收率83 %。
[0019]實(shí)例3:
[0020] (i)在容積為lOOOmL的反應(yīng)容器中加入0.17mol的對(duì)氨基苯甲醛(2),水200ml,緩 慢加入濃磷酸50mL,控制溶液溫度上升至95°C,生成磷酸鹽,得懸浮液,冷卻溶液至20°C,緩 慢滴加亞硫酸氫鈉〇.25mol溶于100ml水溶液,滴加過程控制攪拌速度為300rpm,以碘化鉀 試紙測(cè)試終點(diǎn);
[0021] (ii)控制溶液溫度在30°C,靜置20min,加入5g尿素,控制溶液溫度逐步上升,待有 大量氣體逸出之后,加熱溶液至95°C,保持10min,用分子篩脫色,趁熱過濾,濾餅用乙酸乙 酯溶劑洗滌,合并濾液和洗滌液,待溫度降低后析出固體,將固體加入到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%氯 化鈉溶液中重結(jié)晶,過濾,干燥,得對(duì)羥基苯甲醛17.84g,收率86 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種甲氧芐啶藥物中間體對(duì)羥基苯甲醛的合成方法,其特征在于,包括如下步驟: (i) 在容積為800-lOOOmL的反應(yīng)容器中加入0.17mol的對(duì)氨基苯甲醛(2),水150- 200ml,緩慢加入濃磷酸50mL,控制溶液溫度上升至80-95°C,生成磷酸鹽,得懸浮液,冷卻 溶液至15-20°C,緩慢滴加亞硫酸氫鈉0.25mol溶于100ml水溶液,滴加過程控制攪拌速度 為100-300rpm,以碘化鉀試紙測(cè)試終點(diǎn); (ii) 控制溶液溫度在30°C,靜置20min,加入5g尿素,控制溶液溫度逐步上升,待有大量 氣體逸出之后,加熱溶液至90--95Γ,保持lOmin,用分子篩脫色,趁熱過濾,濾餅用溶劑洗 滌,合并濾液和洗滌液,待溫度降低后析出固體,將固體加入到氯化鈉溶液中重結(jié)晶,過濾, 干燥,得對(duì)羥基苯甲醛;步驟(i)所述的濃磷酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50%-70%,所述的緩慢加入 濃磷酸的速度為10-12ml每小時(shí)。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種甲氧芐啶藥物中間體對(duì)羥基苯甲醛的合成方法,其特征在 于,步驟(ii)所述的濾餅用溶劑洗滌,所用的溶劑為乙醚、丙酮、乙酸乙酯中的任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種甲氧芐啶藥物中間體對(duì)羥基苯甲醛的合成方法,其特征在 于,步驟(ii)所述的氯化鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1〇%-15%。
【專利摘要】一種甲氧芐啶藥物中間體對(duì)羥基苯甲醛的合成方法,包括如下步驟:(i)在容積為800—1000mL的反應(yīng)容器中加入0.17mol的對(duì)氨基苯甲醛(2),水150—200ml,緩慢加入濃磷酸50mL,控制溶液溫度上升至80--95℃,生成磷酸鹽,得懸浮液,冷卻溶液至15--20℃,緩慢滴加亞硫酸氫鈉0.25mol溶于100ml水溶液,滴加過程控制攪拌速度為100—300rpm,以碘化鉀試紙測(cè)試終點(diǎn);(ii)控制溶液溫度在30℃,靜置20min,加入5g尿素,控制溶液溫度逐步上升,待有大量氣體逸出之后,加熱溶液至90--95℃,保持10min,用分子篩脫色,趁熱過濾,濾餅用溶劑洗滌,合并濾液和洗滌液,待溫度降低后析出固體,將固體加入到氯化鈉溶液中重結(jié)晶,過濾,干燥,得對(duì)羥基苯甲醛。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C47/565, C07C45/64
【公開號(hào)】CN105622372
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510982275
【發(fā)明人】彭響亮
【申請(qǐng)人】成都中恒華鐵科技有限公司
【公開日】2016年6月1日
【申請(qǐng)日】2015年12月23日