具有靶向抗腫瘤活性的喹唑啉衍生物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類具有祀向抗腫瘤活性的哇哇晰衍生物，還涉及此類哇哇晰衍生物 的制備方法，W及它們?cè)谥苽潇胂蚩鼓[瘤藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 已知哇哇晰母核結(jié)構(gòu)是許多抗腫瘤藥物的重要結(jié)構(gòu)組成部分，如基于表皮生長(zhǎng)因 子受體酪氨酸激酶的小分子抗腫瘤祀向藥物吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼等一線抗腫瘤 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中均含有哇哇晰母核結(jié)構(gòu)（如下圖）。
[0003]
[0004] 送類藥物目前W口服膠囊的形式用于臨床抗腫瘤治療，臨床證實(shí)其有較廣的抗瘤 譜，單藥使用與聯(lián)合化療方案療效相近，尤其對(duì)于晚期乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌更為顯著，能 明顯延長(zhǎng)生存期，提高生活質(zhì)量，且具有毒副反應(yīng)輕微，無(wú)一般抗癌藥的骨髓抑制和免疫抑 制作用，服用方便的特點(diǎn)。
[0005] 此外，哇哇晰類化合物在自身抗腫瘤同時(shí)對(duì)荷瘤動(dòng)物的化療也具有明顯的協(xié)同增 效作用。近年來(lái)研究還證實(shí)：在臨床應(yīng)用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，服用哇哇晰類藥物的患者在接受放射 治療時(shí)療效也更明顯，分析可能同時(shí)具備福射增敏的作用。哇哇晰類化合物抗腫瘤作用機(jī) 制是是作為ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，阻滯酪氨酸激酶的磯酸化，抑制bcrO油1表達(dá)，從而阻止細(xì) 胞的增殖和腫瘤的形成。
[0006] 哇哇晰類抗腫瘤祀向小分子藥物是2001年W后上市的新品種，其作用機(jī)制、多祀 點(diǎn)的擴(kuò)展和安全性仍在臨床探索之中，在許多藥物新適應(yīng)癥被批準(zhǔn)用于臨床后，推動(dòng)了市 場(chǎng)銷售的增長(zhǎng)，而不良反應(yīng)的逐漸暴露也使導(dǎo)致了市場(chǎng)的波動(dòng)。國(guó)內(nèi)祀向小分子新藥研發(fā) 起步較晚，國(guó)內(nèi)目前僅有浙江貝達(dá)藥業(yè)研制的治療肺癌小分子祀向藥物?？颂婺嵘鲜?。
[0007] 目前仍然需要尋找新型具有祀向性且多祀點(diǎn)的抗腫瘤化合物W供臨床應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 目前仍然需要尋找新型具有抗腫瘤活性的哇哇晰類化合物W供臨床應(yīng)用。本發(fā)明 發(fā)現(xiàn)具有通式I所示的化合物具有令人期待的抗腫瘤活性。本發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而得W完 成。
[0009] 本發(fā)明第一方面提供了W下式I化合物：
[0010]
[0011] 及其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、前藥，其中
[001引R4選自氨、因素、-Cle烷基、-Cz6帰基、-〔26快基、-Cle烷基-苯基、NH(C肥）mN[ (CHz)nCHg]2，，其中所述的烷基、帰基、快基和苯基可任選被因素、硝基、氛基、居 基、-C1-6烷氧基、苯基取代；其中m為2-8中的任意整數(shù)，n為0-6中的任意整數(shù)；
[0013] R7選自因素、-Cl6烷氧基、-Cl6芳烷氧基、-Cl6取代芳烷氧基。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物，其中R4選自氨、-Cle烷基、-C26帰基、-Cle焼 基-苯基，其中所述的烷基、帰基和苯基可任選被因素、硝基、氯基、居基、-Cle烷氧基。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物，其中R4選自氨、-Cle烷基、-C26帰基、-Cle焼 基-苯基、-Cl6芳烷氧基、-Cl6取代芳烷氧基。。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物，其中R4選自氨、甲氧基、己氧基、丙氧基、異丙氧 基、帰丙氧基、丙帰氧基、、苯丙氧基、正了氧基、予氧基、4-氣予氧基、4-氯予氧基。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物，其為選自下列的化合物：
[0018] 化合物名稱
[0019] 4-氯-7-居基哇哇晰
[0020] 4-氯-7-己氧基哇哇晰
[0021] 4-氯-7-正了氧基哇哇晰
[0022] 4-氯-7-正己氧基哇哇晰
[0023] 4-氯-7-帰丙氧基哇哇晰
[0024] 4-氯-7-異丙氧基哇哇晰 [00巧]4-氯-7-異了氧基哇哇晰
[0026] 4-氯-7-予氧基哇哇晰
[0027] 4-氯-7- (4-氣予氧基）哇哇晰
[0028] 4-氯-7- (3-苯己氧基）哇哇晰
[0029] 4-氯-7- (3-苯丙氧基）哇哇晰
[0030] Ni-(7-己氧基哇哇晰-4-基）-N2,N2-二己基己焼-1,2-二胺
[00引]Ni,Ni-二己基-N2-(7-己氧基哇哇晰-4-基）己焼-1,2-二胺 [003引 Ni-"-帰丙氧基哇哇晰-4-基）_妒，妒_二己基己焼_1，2_二胺
[00對(duì)Ni,Ni-二己基-N2-(7-異丙氧基哇哇晰-4-基）己焼-1,2-二胺 [0034] Ni-"-予氧基哇哇晰-4-基）_妒，妒_二己基己焼_1，2_二胺
[00對(duì) Ni,Ni-二己基-N2-(7-(4-氣予氧基）哇哇晰-4-基）己焼-1,2-二胺
[0036] Ni-(7-己氧基哇哇晰-4-基）-N2,N2-二己基丙焼-1,2-二胺
[0037] Ni-帰丙氧基哇哇晰_4_基）_妒，妒_二己基丙焼_1，2_二胺
[00測(cè) Ni,Ni-二己基-N2-(7-(4-氣予氧基）哇哇晰-4-基）丙焼-1,2-二胺
[0039] W及它們的藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、前藥。
[0040] 本發(fā)明第二方面涉及本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的式I化合物、其互變異構(gòu)體、 消旋體或光學(xué)異構(gòu)體、其藥用鹽、或溶劑化物在制備可用于預(yù)防或治療腫瘤的藥物中的用 途。
[0041] 本發(fā)明第H方面提供了一種藥物組合物，其中含有至少一種本發(fā)明第一方面的式 I化合物W及下文所述式II、式HI化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、前藥，W及任選 的藥用載體或賦形劑。根據(jù)此方面，本發(fā)明還涉及所述藥物組合物作為用于預(yù)防或治療腫 瘤等疾病的藥物中的應(yīng)用。
[0042] 本發(fā)明第四方面提供了預(yù)防和/或治療腫瘤的方法，該方法包括向有此需要的受 試者給予預(yù)防和/或治療有效量的第一方面的式I化合物W及下文所述式II、式III化合 物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、前藥。
[0043] 本發(fā)明任一方面或該任一方面的任一項(xiàng)所具有的特征同樣適用于其它任一方面 或該其它任一方面的任一項(xiàng)，只要它們不會(huì)相互矛盾，當(dāng)然在相互之間適用時(shí)，必要的話可 對(duì)相應(yīng)特征作適當(dāng)修飾。在本發(fā)明中，例如，提及"本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)"時(shí)，該"任一項(xiàng)" 是指本發(fā)明第一方面的任一子方面；在其它方面W類似方式提及時(shí)，亦具有相同含義。
[0044] 下面對(duì)本發(fā)明的各個(gè)方面和特點(diǎn)作進(jìn)一步的描述。
[0045] 本發(fā)明所引述的所有文獻(xiàn)，它們的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文，并且如果送些文 獻(xiàn)所表達(dá)的含義與本發(fā)明不一致時(shí)，W本發(fā)明的表述為準(zhǔn)。此外，本發(fā)明使用的各種術(shù)語(yǔ)和 短語(yǔ)具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對(duì)送些術(shù)語(yǔ)和 短語(yǔ)作更詳盡的說(shuō)明和解釋，提及的術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)如有與公知含義不一致的，W本發(fā)明所表 述的含義為準(zhǔn)。
[0046] 下文針對(duì)式I化合物所作基團(tuán)定義、組合物說(shuō)明、用法用途說(shuō)明等，如果不會(huì)產(chǎn)生 矛盾，則送些描述性說(shuō)明同樣可W適用于式II化合物和式III化合物。
[0047] 本發(fā)明中所采用的術(shù)語(yǔ)"因"、"因素"、"化1"或"因代"是指氣、氯、漠、和賄。
[004引本發(fā)明中所采用的術(shù)語(yǔ)"烷基"、"鏈帰基"和"快基"具有本領(lǐng)域公知的一般含義， 它們是直鏈或支鏈的姪基基團(tuán)，例如但不限于甲基、己基、丙基、異丙基、正了基、仲了基、叔 了基、帰丙基、丙帰基、丙快基等，并且所述的"烷基"、"鏈帰基"和"快基"可W統(tǒng)稱為"姪基" 或"鏈姪基"。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的"姪基"是指烷基包括鏈烷基和環(huán)焼 基，特別是鏈烷基例如C1-C6烷基。
[0049] 如本文使用的，術(shù)語(yǔ)"芳基"例如但不限于苯基、蔡基。
[0050] 如本文使用的，短語(yǔ)"取代或未取代的C1-C6烷基"是指具有指定數(shù)目碳原子的取 代或未取代的烷基基團(tuán)，其實(shí)例包括但不限于：甲基、己基、丙基、異丙基、了基、叔了基、戊 基、新戊基、己基。
[0051] 在本發(fā)明中，基團(tuán)"Ci-Ce烷基"和"Cle烷基"_者具有相同含義，均表不具有1-6 個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。其它情況亦可作類似理解。
[0052] 在本發(fā)明合成式I化合物的方法中，反應(yīng)所用的各種原材料是本領(lǐng)域技術(shù)人員根 據(jù)已有知識(shí)可W制備得到的，或者是可W通過(guò)文獻(xiàn)公知的方法制得的，或者是可W通過(guò)商 業(yè)購(gòu)得的。W上反應(yīng)方案中所用的中間體、原材料、試劑、反應(yīng)條件等均可W根據(jù)本領(lǐng)域技 術(shù)人員已有知識(shí)可W作適當(dāng)改變的。或者，本領(lǐng)域技術(shù)人員也可W根據(jù)本發(fā)明第二方面方 法合成本發(fā)明未具體列舉的其它式I化合物。
[0053] 根據(jù)本發(fā)明，式I化合物的藥用鹽可W是酸加成鹽或與堿形成的鹽。酸加成鹽舉 例講可W是無(wú)機(jī)酸鹽例如但不限于鹽酸鹽、硫酸鹽、磯酸鹽、氨漠酸鹽；或有機(jī)酸鹽例如但 不限于己酸鹽、草酸鹽、巧樣鹽、葡萄糖酸鹽、玻巧酸鹽、酒石酸鹽、對(duì)甲苯礙酸鹽、甲礙酸 鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽和馬來(lái)酸鹽；式I化合物與堿形成鹽舉例講可W是堿金屬鹽例如但不 限于裡、鋼和鐘鹽；堿±金屬鹽例如但不限于巧和鎮(zhèn)鹽；有機(jī)堿鹽例如但不限于二己醇胺 鹽和膽堿鹽等；或手性堿鹽例如但不限于烷基苯基胺鹽。
[0054] 本發(fā)明的化合物的溶劑化物可W是水合物或包含其它的結(jié)晶溶劑如醇類例如己 醇。
[00巧]根據(jù)本發(fā)明，式I化合物可W存在順/反異構(gòu)體，本發(fā)明涉及順式形式和反式形式W及送些形式的混合物。如果需要，單一立體異構(gòu)體的制備可根據(jù)常規(guī)方法拆分混合物，或 通過(guò)例如立體選擇合成制備。如果存在機(jī)動(dòng)的氨原子，本發(fā)明也涉及式I化合物的互變異 構(gòu)形式。
[0056] 本發(fā)明因此還涉及含有作為活性成份的有效劑量的至少一種式I化合物，或其藥 用鹽和/或其立體異構(gòu)體W及常規(guī)藥物賦形劑或輔劑的藥物組合物。通常本發(fā)明藥物組合 物含有0. 1-90重量％的式I化合物和/或其生理上可接受的鹽。藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng) 域已知的方法制備。用于此目的時(shí)，如果需要，可將式I化合物和/或立體異構(gòu)體與一種或 多種固體或液體藥物賦形劑和/或輔劑結(jié)合，制成可作為人用的適當(dāng)?shù)氖┯眯问交騽┝啃?式。
[0057] 本發(fā)明的式I化合物或含有它的藥物組合物可W單位劑量形式給藥，給藥途徑可 為腸道或非腸道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮膚、腹膜或直腸等。給藥劑型例如 片劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、脂質(zhì)體、透皮劑、口含 片、栓劑、凍干粉針劑等?？蒞是普通制劑、緩釋制劑、控釋制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。為了 將單位給藥劑型制成片劑，可W廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種載體。關(guān)于載體的例子是，例 如稀釋劑與吸收劑，如淀粉、糊精、硫酸巧、乳糖、甘露醇、藏糖、氯化鋼、葡萄糖、尿素、碳酸 巧、白陶±、微晶纖維素、娃酸鉛等；濕潤(rùn)劑與粘合劑，如水、甘油、聚己二醇、己醇、丙醇、淀 粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠漿、駿甲基纖維素鋼、紫膠、甲基纖維 素、磯酸鐘、聚己帰化咯焼麗等；崩解劑，例如干燥淀粉、海藻酸鹽、瓊脂粉、褐藻淀粉、碳酸 氨鋼與構(gòu)稼酸、碳酸巧、聚氧己帰山梨糖醇脂肪酸醋、十二烷基礙酸鋼、甲基纖維素、己基纖 維素等；崩解抑制劑，例如藏糖、H硬脂酸甘油醋、可可脂、氨化油等；吸收促進(jìn)劑，例如季 倭鹽、十二烷基硫酸鋼等；潤(rùn)滑劑，例如滑石粉、二氧化娃、玉米淀粉、硬脂酸鹽、測(cè)酸、液體 石蠟、聚己二醇等。還可W將片劑進(jìn)一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包 衣片，或雙層片和多層片。為了將給藥單元制成丸劑，可W廣泛使用本領(lǐng)城公知的各種載 體。關(guān)于載體的例子是，例如稀釋劑與吸收劑，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氨化植物油、 聚己帰化咯焼麗、Gelucire、高嶺±、滑石粉等；粘合劑如阿拉伯膠、黃著膠、明膠、己醇、蜂 蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解劑，如瓊脂粉、干燥淀粉、海藻酸鹽、十二烷基礙酸鋼、甲基纖 維素、己基纖維素等。為了將給藥單元制成栓劑，可W廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種載體。關(guān) 于載體的例子是，例如聚己二醇、卵磯脂、可可脂、高級(jí)醇、高級(jí)醇的醋、明肢、半合成甘油醋 等。為了將給藥單元制成膠囊，將有效成分式I化合物或其立體異構(gòu)體與上述的各種載體 混合，并將由此得到的混合物置于硬的明明膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分式I化合物 或其立體異構(gòu)體制成