Nnn配體、其金屬絡(luò)合物、制備方法及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及配體、其金屬絡(luò)合物、制備方法及應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 1,1-二取代帰姪的對映選擇性轉(zhuǎn)化，被認(rèn)為是不對稱合成中最具挑戰(zhàn)性 的工作（Thomas,S.P.sAggarwal,V.K.Angew.Qiem.Int.Ed. 2009, 48, 1896.)。據(jù)我 們所知，對于1，1-二取代帰姪的對映選擇性轉(zhuǎn)化，只有氨化（化i，X. ;Burgess，K. Chem.Rev. 2005, 105, 3272) ;(Di6guez,M. ;Mazuela,J. ;P6mies,0. ;Verendel,J.J.; Andersson,P.G.J.Am.Chem.Soc. 2008, 130, 7208) ； (Roseblade,S.J. ；Pfaltz,A.Acc. Qiem.Res. 2007, 40, 1402.)和雙居化（Wang,X. ;Zak,M. ;Maddess,M. ;0'Siea,P.; Tillyer,R. ；Grabowski,E.J.J. ；Reider,P.J.TetrahedronLett. 2000, 41, 4865)； (Becker,H. ；King,S.B. ；Taniguchi,M. ；Vanhessche,K.P.M. ；Sharpless,K.B.J.Org. 化em. 1995,60,3940)可W取得90%W上的ee值。帰姪的不對稱測氨化為我們提供了直接 合成光學(xué)純的烷基測酸醋的途徑，而烷基測酸醋是一類非常重要的有機(jī)合成中間體，但是 1，1-二取代帰姪的不對稱測氨化反應(yīng)仍是一個挑戰(zhàn)。
[000引Masamune小組（Masamune,S. ;Kim,B.M. ;Petersen,J.S. ;Sato,T.;Veenstra，S.J. ;Imai，T.J.Am.Chem.Soc. 1985,107,4549)開發(fā)的手性測試劑 (2, 5-dimet的1-borolane，DMB)對于1，2-二取代帰姪和H取代帰姪有著非常好的對映選 擇性，但當(dāng)?shù)孜餅?，1-二取代帰姪時，對映選擇性就明顯降低。2008年，Soderquist小 組(Gonzalez,A.Z. ;Romdn,J.G. ；Gonzalez,E. ；Martinez,J. ；Medina,J.R. ；Matos,K.； Soderquist,J.A.J.Am.Chem.Soc. 2008, 130, 9218)設(shè)計(jì)了一 種結(jié)構(gòu)類似于 9-BBN的手 性測試劑，該手性試劑在1，I-二取代帰姪的不對稱測氨化反應(yīng)中具有較高的對映選擇 性。為了避免使用當(dāng)量的價格昂貴的手性測試劑，一些過渡金屬催化的不對稱測氨化反 應(yīng)也得到了發(fā)展。然而，用姥或者鑲等貴重金屬作為催化劑，兒茶酪測焼作為測試劑時， 無論是區(qū)域選擇性還是對映選擇性，都比較差。最近，Mazet小組（Mazet,C. ;Gerard,化 化em.Commun. 2011,47,298)報(bào)道了使用頻郝醇測焼作為測試劑，鑲催化的a取代的苯 己帰及其衍生物的不對稱測氨化反應(yīng)，可W取得較好的對映選擇性（ee32-92% )。在 同一年，Hoveyda小組（Corberdn,R.sMszar,N.W. ;Hoveyda,A.H.Angew.Qiem.Int. Ed. 2011，50, 7079)發(fā)展了NHC-化絡(luò)合物催化的1，I-二取代帰姪的不對稱測氨化反應(yīng)，他 們使用BzPinz作為測試劑，該反應(yīng)可W取得非常好的對映選擇性，但需要的反應(yīng)溫度極低 (-50°C)，而且催化劑用量大（7. 5mol% )，反應(yīng)時間長（4化）。
[0004] 第一系列過渡金屬由于價格低廉，儲量豐富W及環(huán)境友好，在過去的十年里，在 均相催化領(lǐng)域獲得了廣泛的關(guān)注，并得到了較快的發(fā)展。一些鐵或者鉆絡(luò)合物催化的帰 姪測氨化反應(yīng)已經(jīng)被報(bào)道。從送些報(bào)道的例子中，我們可W看出在帰姪的測氨化反應(yīng)中， 送些廉價金屬完全有可能取代之前發(fā)展貴重金屬催化劑。我們小組發(fā)展的P順鐵絡(luò)合物 (Zhang,L. ；Peng,D. ；Leng,X. ；Huang,Z.Angew.Chem.Int.Ed. 2013, 52, 3676) ； (Zhang,L.； Huang,Z.Synlett2013, 24, 1745;)W及鉆絡(luò)合物狂hang,L. ;Zuo,Z. ;Leng,X. ;Huang,Z.Angew.化em.Int.Ed. 2014, 53, 2696 ;)在帰姪的反馬氏測氨化反應(yīng)中具有非常好的效 果。另外，我們發(fā)現(xiàn)對于1,1-二取代帰姪，比如a-甲基苯己帰，2-甲基-1-戊帰，使 用P順鐵絡(luò)合物作為催化劑，也可W實(shí)現(xiàn)測氨化。而化ir化小組的bligacion，J.V.; Chirik,P.J. ,Org.Lett. 2013, 15, 2680 ;Obligacion,J.V.;畑irik,P.J. ,J.Am.Chem. Soc. 2013,135,19107.)使用化巧二亞胺配體配體）的鐵和鉆絡(luò)合物也實(shí)現(xiàn)了端帰 姪的測氨化反應(yīng)。傳統(tǒng)的化巧二嗯哇晰配體配體）已經(jīng)在不對稱催化中得到廣泛應(yīng) 用，但該類配體與廉價金屬鐵、鉆等配位形成的絡(luò)合物的報(bào)道非常有限，在報(bào)道的例子中對 映選擇性也較差（Ton化eau,A.M.sDarmon,J.M. ;Wile,B.M. ;Floyd,S.K. ;Lobkovsky,E.; Qiirik,P.J. ,OrganometalIics2009, 28, 3928.)。
[0005]因此，尋找使用價格低廉、環(huán)境友好、儲量豐富的廉價金屬的配體金屬絡(luò)合物，從 而實(shí)現(xiàn)高效、高區(qū)域選擇性、高對映體選擇性、適合于工業(yè)化生產(chǎn)的測氨化反應(yīng)的方法是目 前急需解決的技術(shù)問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供了一種與現(xiàn)有技術(shù)方案不同的N順配體的金屬絡(luò)合物3在催化二取代 帰姪的測氨化反應(yīng)中的應(yīng)用，同時，還提供了 配體、其金屬絡(luò)合物及制備方法。
[0007] 本發(fā)明的配體含有嗯哇晰結(jié)構(gòu)，當(dāng)所述的嗯哇晰結(jié)構(gòu)為手性嗯哇晰結(jié)構(gòu)時， 具有手性誘導(dǎo)能力，可W與鐵、鉆金屬絡(luò)合形成手性的配體的金屬絡(luò)合物。本發(fā)明的 NNN配體的金屬絡(luò)合物3在二取代帰姪的測氨化反應(yīng)中，尤其是在1，1-二取代帰姪的不對 稱測氨化反應(yīng)中具有優(yōu)良的催化活性，無論區(qū)域選擇性還是對映選擇性都非常好，而且產(chǎn) 率高，反應(yīng)條件溫和，且所述配體及其金屬絡(luò)合物的制備方法簡單，原料價廉易得，對 環(huán)境友好，反應(yīng)條件溫和，收率較高，后處理簡單，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
[000引本發(fā)明提供了一種N順配體1，
[0009]
[0010] 其中，R、Ri、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地為氨原子、硝基、氯基、甲 醜基、予基、因素原子（例如氣、氯、漠或賄）、Cl~Cl。的烷基（優(yōu)選Cl~Ce的烷基，所 述的"Cl~Ce的烷基"例如甲基、己基、丙基、異丙基、了基、異了基或叔了基）、Cz~。。 的帰基（優(yōu)選Cz~Ce的帰基，所述的"C2~Ce的帰基"例如己帰基-

)、Cz~Cl。的快基（優(yōu)選Cz~Ce的快基，所述的"C2~Ce的快基" 例如己快基-
、Ce~Cm的芳基（優(yōu)選Ce~Cl。的芳基，所述的"Ce~ Cic的芳基"，優(yōu)選苯基或目-蔡基）、"因素取代的Cl~Cl。的烷基"（所述的"因素取代的Cl~Cl。的烷基"中所述的因素優(yōu)選氣、氯或漠，當(dāng)存在多個因素原子時，所述的因素原子可 W相同或不同；所述的"因素取代的Cl~Cl。的烷基"中所述的"Cl~Cl。的烷基"優(yōu)選Cl~ Ce的烷基，所述的"Cl~Ce的烷基"可W為甲基、己基、丙基、異丙基、了基、異了基或叔了基。 所述的"因素取代的Cl~。。的烷基"優(yōu)選"氣、氯和漠原子中的一個或多個取代的Cl~Ce 的烷基"，所述的"氣、氯和漠原子中的一個或多個取代的Cl~Ce的烷基"優(yōu)選"氣、氯和漠 原子中的一個或多個取代的甲基"、"氣、氯和漠原子中的一個或多個取代的己基"、"氣、氯 和漠原子中的一個或多個取代的丙基"、"氣、氯和漠原子中的一個或多個取代的異丙基"、 "氣、氯和漠原子中的一個或多個取代的了基"、"氣、氯和漠原子中的一個或多個取代的異 了基"或"氣、氯和漠原子中的一個或多個取代的叔了基";所述的"氣原子取代的甲基"優(yōu) 選H氣甲基，所述的"漠原子取代的甲基"優(yōu)選icHsBr)、Cl~。。的烷氧基（優(yōu)選Cl~Ce 的烷氧基，所述的"Cl~Ce的烷氧基"例如甲氧基、己氧基、丙氧基、異丙氧基、了氧基、異了 氧基或叔了氧基）、Ce~。4的芳氧基（優(yōu)選Ce~。。的芳氧基，所述的"Ce~。。的芳氧基" 優(yōu)選苯氧基或蔡氧基，所述的蔡氧基為a-蔡氧基或目-蔡氧基）、。~。。的烷基撰基（優(yōu) 選Cl~Ce的烷基撰基，所述的"Cl~Ce的烷基撰基"中所述的"Cl~Ce的烷基"優(yōu)選甲基、 己基、丙基、異丙基、了基、異了基或叔了基；所述的"Cl~Ce的烷基撰基"例如己醜基）、 Cl~Cl。的焼硫基（優(yōu)選Cl~Ce的焼硫基，所述的"Cl~Ce的焼硫基"為甲硫基、己硫基、
丙硫基、異丙硫基、了硫基、異了硫基或叔了硫基）、 其中，Ri°、 f Rii、R12、R"、rM、Ris和Rie各自獨(dú)立地為氨原子、。~。。的烷基（優(yōu)選。~Ce的烷基，所述 的"Cl~Ce的烷基"例如甲基、己基、丙基、異丙基、了基、異了基或叔了基）或Ce~Cm的 芳基（優(yōu)選Ce~Cl。的芳基，所述的"Ce~Cl。的芳基"，優(yōu)選苯基或目-蔡基）；其中，Ri與 R2、R2與R3、R3與R4、R4與R5、r5與r6、r6與r7、r7與r8、或者r8與r9彼此成環(huán)或不成環(huán)；* 處為手性或消旋，當(dāng)為"手性"時，其表示R構(gòu)型或S構(gòu)型。
[0011] 本發(fā)明中所述的N順配體1中，所述的R優(yōu)選Cl~C4的烷基（例如甲基、己基、正 丙基、異丙基、正了基、異了基或叔了基）、苯基或予基；1?1、護(hù)、1? 3、護(hù)和護(hù)各自獨(dú)立地優(yōu)選氨 原子或Cl~C4的烷基（例如甲基、己基、正丙基、異丙基、正了基、異了基或叔了基）；R6優(yōu) 選氨原子或甲基；R7、R8和R9各自獨(dú)立優(yōu)選氨原子。
[0012] 本發(fā)明中所述的NNN配體1中，所述的R進(jìn)一步優(yōu)選異丙基、叔了基或予基；Ri和 R5各自獨(dú)立地進(jìn)一步優(yōu)選甲基或異丙基；R2、R3和R4各自獨(dú)立地進(jìn)一步優(yōu)選氨原子；R6進(jìn)一 步優(yōu)選甲基。
[0013] 本發(fā)明中所述的配體1可W是
[0015]本發(fā)明還提供了一種rw配體的金屬絡(luò)合物2，
[0016]
[0017] 其中，R、Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、RS、R9和*處的定義均同上所述。M為鐵或鉆；x為 因素原子（例如氣、氯、漠或賄）。
[0018]本發(fā)明中所述的N順配體的金屬絡(luò)合物2中，所述的R優(yōu)選Cl~Ca的烷基（例如 甲基、己基、正丙基、異丙基、正了基、異了基或叔了基）、苯基或予基；1?1、護(hù)、炒、於和護(hù)各自 獨(dú)立地優(yōu)選氨原子或Cl~C4的烷基（例如甲基、己基、正丙基、異丙基、正了基、異了基或叔 了基）；R6優(yōu)選氨原子或甲基；R7、R8和R9各自獨(dú)立地優(yōu)選氨原子；X優(yōu)選氯原子、漠原子或 賄原子。
[0019]本發(fā)明中所述的配體的金屬絡(luò)合物2中，所述的R進(jìn)一步優(yōu)選異丙基、叔了基 或予基；Ri和R5各自獨(dú)立地進(jìn)一步優(yōu)選甲基或異丙基；R2、R3和R4各自獨(dú)立地進(jìn)一步優(yōu)選 氨原子；R6進(jìn)一步優(yōu)選甲基；X進(jìn)一步優(yōu)選氯原子或漠原子。
[0020] 本發(fā)明中所述的N順配體的金屬絡(luò)合物2可W是，

[0021] 本發(fā)明還提供了一種N順配體的金屬絡(luò)合物3，
[0022]
[002引其中，3、1?1、護(hù)、炒、護(hù)、護(hù)、護(hù)、護(hù)、護(hù)、於和*處的定義均同上所述。1為鐵或鉆，￥為 因素原子（例如氣、氯、漠或賄）或R26;R26為Cl~Cl。的烷基（優(yōu)選Cl~Ce的烷基，所述的 "Cl~Ce的烷基"例如甲基、己基、丙基、異丙基、了基、異了基或叔了基）或
其中， R"、Ris和Ri9各自獨(dú)立地為氨原子或Cl~CiO的烷基（優(yōu)選Cl~Ce的烷基，所述的"Cl~Ce的烷基"例如甲基、己基、丙基、異丙基、了基、異了基或叔了基）。
[0024] 本發(fā)明中所述的N順配體的金屬絡(luò)合物3中，所述的R優(yōu)選Cl~Ca的烷基（例如 甲基、己基、正丙基、異丙基、正了基、異了基或叔了基）、苯基或予基；1?1、護(hù)、炒、護(hù)和護(hù)各自 獨(dú)立地優(yōu)選氨原子或Cl~C4的烷基（例如甲基、己基、正丙基、異丙基、正了基、異了基或叔 了基）；R6優(yōu)選氨原子或甲基；R7、R8和R9各自獨(dú)立地優(yōu)選氨原子；Y優(yōu)選甲基或
[0025] 本發(fā)明中所述的N順配體的金屬絡(luò)合物3可W是
[0026] 本發(fā)明還提供了所述的N順配體1的制備方法，其包括W下步驟；惰性氣體保護(hù) 下，有機(jī)溶劑中，酸存在的條件下，將化合物4和化合物5進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，生成NNN配體1即 可；
[0028] 其中，R、Ri、R2、r3、R4、r5、r6、護(hù)、護(hù)、r9和*的定義均同上所述。
[0029] NNN配體1的制備方法可W為本領(lǐng)域中該類成環(huán)反應(yīng)的常規(guī)方法，本發(fā)明中優(yōu)選 下述反應(yīng)方法和條件：
[0030] 在制備NNN配體1的方法中，所述的惰性氣體優(yōu)選氮?dú)狻⒌獨(dú)?、氛氣和氮?dú)庵械囊?種或多種。
[0031] 在制備NNN配體1的方法中，所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選芳姪類溶劑，所述的芳姪類溶劑 優(yōu)選甲苯。
[0032] 在制備配體1的方法中，所述的有機(jī)溶劑與所述的化合物4的體積質(zhì)量比優(yōu) 選1血/g~200血/g,進(jìn)一步優(yōu)選20血/g~40血/邑。
[0033] 在制備配體1的方法中，所述的酸優(yōu)選路易斯酸，所述的路易斯酸優(yōu)選H氣甲 礙酸鋒或氯化鋒。
[0034] 在制備配體1的方法中，所述的酸與所述的化合物4的摩爾比值優(yōu)選0. 005~ 0. 20,進(jìn)一步優(yōu)選0.Ol~0. 10,再進(jìn)一步優(yōu)選0. 05~0. 06。
[0035] 在制備配體1的方法中，所述的化合物5與所述的化合物4的摩爾比值優(yōu)選 1. 0~4. 0,進(jìn)一步優(yōu)選1. 0~2. 0,再進(jìn)一步優(yōu)選1. 5~1. 6。
[0036] 在制備配體1的方法中，所述的反應(yīng)的溫度可W為本領(lǐng)域中該類成環(huán)反應(yīng)的 常規(guī)溫度，本發(fā)明中優(yōu)選50°C~20(TC，進(jìn)一步優(yōu)選8(TC~15(TC，再進(jìn)一步優(yōu)選Iicrc~ 12(TC。
[0037] 在制備NNN配體1的方法中，所述反應(yīng)的進(jìn)程可W采用本領(lǐng)域中該類成環(huán)反應(yīng)的 常規(guī)監(jiān)測方法（例如化C、HPLC或NMR)進(jìn)行監(jiān)測，一般W化合物4消失時為反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng) 時間優(yōu)選12小時~96小時，進(jìn)一步優(yōu)選24小時~60小時，再進(jìn)一步優(yōu)選36小時~48小 時。
[003引 N順配體1的制備方法還可W包括W下步驟：
[0039] 有機(jī)溶劑中，酸存在的條件下，將化合物6和化合物7進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到化合物 4即可；
[0040]
[0041] 其中，Rl、R2、R3、R4、R5、R6、護(hù)、護(hù)和r9的定義均同上所述。
[0042] 化合物4的制備方法可W為本領(lǐng)域中該類縮合反應(yīng)的常規(guī)方法，本發(fā)明中優(yōu)選下 述反應(yīng)方法和條件：
[0043] 在制備化合物4的方法中，所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選芳姪類溶劑，所述的芳姪類溶劑 優(yōu)選甲苯。
[0044] 在制備化合物4的方法中，所述的有機(jī)溶劑與所述的化合物6的體積質(zhì)量比優(yōu)選 1血/g~100血/g,進(jìn)一步優(yōu)選10血/g~20血/邑。
[0045] 在制備化合物4的方法中，所述的化合物7與所述的化合物6的摩爾比值優(yōu)選1~ 3,進(jìn)一步優(yōu)選1~1. 5,進(jìn)一步優(yōu)選1. 1~1. 2。
[0046] 在制備化合物4的方法中，所述的酸優(yōu)選質(zhì)子酸，所述的質(zhì)子酸優(yōu)選對甲基苯礙 酸或其一水合物。
[0047] 在制備化合物4的方法中，所述的酸與所述的化合物6的摩爾比值優(yōu)選0. 005~ 0. 20,再進(jìn)一步優(yōu)選0. 05~0. 06。
[004引在制備化合物4的方法中，所述的反應(yīng)的溫度可W為本領(lǐng)域中該類縮合反應(yīng)的 常規(guī)溫度，本發(fā)明中優(yōu)選50°C~20(TC，進(jìn)一步優(yōu)選8(TC~15(TC，再進(jìn)一步優(yōu)選Iicrc~ 12(TC。
[0049] 在制備化合物4的方法中，所述的反應(yīng)的進(jìn)程可W采用本領(lǐng)域中該類縮合反應(yīng)的 常規(guī)監(jiān)測方法（例如化C、HPLC或NMR)進(jìn)行監(jiān)測，一般W化合物6消失時為反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng) 時間優(yōu)選12小時~96小時，進(jìn)一步優(yōu)選24小時~60小時，再進(jìn)一步優(yōu)選24小時~48小 時。
[0050] 本發(fā)明還提供了所述的配體的金屬絡(luò)合物2的制備方法，其包括W下步驟：惰 性氣體保護(hù)下，有機(jī)溶劑中，配體1和MXz進(jìn)行絡(luò)合反應(yīng)，生成配體的金屬絡(luò)合物2 即可；所述的配體1根據(jù)上述的配體1的制備方法制備；
[0051]
[005引其中，R、Ri、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、M、X和 * 的定義均同上所述。
[0053] 配體的金屬絡(luò)合物2的制備方法可W為本領(lǐng)域中該類絡(luò)合反應(yīng)的常規(guī)方法， 本發(fā)明中優(yōu)選下述反應(yīng)方法和條件：
[0054] 在制備配體的金屬絡(luò)合物2的方法中，所述的惰性氣體優(yōu)選氮?dú)?、氮?dú)狻⒎諝?和氮?dú)庵械囊环N或多種。
[0055] 在制備配體的金屬絡(luò)合物2的方法中，所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選離類溶劑，所述的 離類溶劑優(yōu)選四氨巧喃。
[0056] 在制備配體的金屬絡(luò)合物2的方法中，所述的有機(jī)溶劑與所述的配體1 的體積質(zhì)量比優(yōu)選lOmL/g~300mL/g，進(jìn)一步優(yōu)選30mL/g~150mL/g。
[0057] 在制備配體的金屬絡(luò)合物2的方法中，MXz優(yōu)選氯化鉆或漠化亞鐵。
[005引在制備N順配體的金屬絡(luò)合物2的方法中，MXz與所述的N順配體1的摩爾比值優(yōu) 選1~2,進(jìn)一步優(yōu)選1~