自磁性金屬salen絡(luò)合物的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請是原申請的申請日為2009年11月20日，申請?zhí)枮?00980146570. 9,發(fā)明 名稱為"自磁性金屬salen絡(luò)合物"的中國專利申請的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及具有自磁性的自金屬salen絡(luò)合物。
【背景技術(shù)】
[0003] 通常，藥物給藥至生物體后到達患部，通過在該患部局部位置上發(fā)揮藥理效果而 產(chǎn)生治療效果，但如果藥物到達患部以外的組織（即，正常組織），則不會成為一種治療。
[0004] 因此，如何有效地引導藥物至患部很重要。引導藥物至患部的技術(shù)被稱為藥物遞 送，是近年研宄開發(fā)活躍進行的領(lǐng)域。這種藥物遞送具有至少兩個優(yōu)點。一個優(yōu)點是在患 部組織中得到充分高的藥物濃度。如果患部中的藥物濃度沒有達到一定值以上則不產(chǎn)生藥 理效果，濃度低時不能得到預(yù)期的治療效果。
[0005] 第二個優(yōu)點是僅僅引導藥物至患部組織，能夠抑制對正常組織的副作用。
[0006] 所述藥物遞送在使用抗癌劑進行的癌癥治療中發(fā)揮最佳作用。由于大多數(shù)抗癌劑 是抑制細胞分裂活躍的癌細胞的細胞增殖的藥劑，因此在正常組織中也抑制細胞分裂活躍 的組織，例如骨髓或發(fā)根、消化道粘膜等的細胞增殖。
[0007] 因此，在接受抗癌劑給藥的癌癥患者中會產(chǎn)生貧血、脫發(fā)、嘔吐等副作用。由于這 些副作用對于患者而言成為沉重的負擔，因此必須限制給藥量，從而存在無法充分獲得抗 癌劑的藥理效果的問題。
[0008] 這些抗惡性腫瘤藥中，烷化劑系抗惡性腫瘤藥是具有使烷基（-CH2-CH2-)結(jié)合在 核酸蛋白等上的能力的抗癌劑的總稱。通過使DNA烷基化而阻礙DNA復制，從而導致細胞 死亡。這種作用與細胞周期無關(guān)而起作用，對Gtl期的細胞和增殖活躍的細胞的作用都強， 從而容易對骨髓、消化道粘膜、生殖細胞、發(fā)根等造成損害。
[0009] 另外，抗代謝系抗惡性腫瘤藥是具有與核酸、蛋白合成過程的代謝物類似結(jié)構(gòu)的 化合物，通過阻礙核酸合成等而損害細胞，從而對分裂期的細胞起特異性作用。
[0010] 另外，抗腫瘤性抗生素是由微生物產(chǎn)生的化學物質(zhì)，具有抑制DNA合成、切斷DNA 鏈等作用，從而表現(xiàn)出抗腫瘤活性。
[0011] 另外，微管抑制劑通過在細胞分裂時形成紡錘體，或直接作用于對細胞內(nèi)小器官 的配置和物質(zhì)輸送等細胞正常功能的維持發(fā)揮重要作用的微管，從而表現(xiàn)出抗腫瘤效果。 微管抑制劑對細胞分裂活躍的細胞、神經(jīng)細胞等起作用。
[0012] 另外，鉑制劑通過形成DNA鏈或鏈間結(jié)合或DNA蛋白結(jié)合從而阻礙DNA合成。順 鉑為代表性藥物，但對腎損害強，需要大量的補液。
[0013] 另外，荷爾蒙類似藥系抗惡性腫瘤藥對于荷爾蒙依賴性的腫瘤是有效的。對于男 性荷爾蒙依賴性的前列腺癌，給藥女性荷爾蒙或給藥抗男性荷爾蒙劑。
[0014] 另外，分子靶向藥是在各種惡性腫瘤中把對應(yīng)于特異性分子生物學特征的分子作 為目標的治療法。
[0015] 另外，拓撲異構(gòu)酶抑制劑是通過臨時在DNA上引入切口來改變DNA鏈的鏈環(huán)數(shù)的 酶。拓撲異構(gòu)酶I是在環(huán)狀DNA的一條鏈上引入切口，使另一條鏈通過后，關(guān)閉切口的酶； 拓撲異構(gòu)酶抑制劑II是臨時切斷環(huán)狀DNA的2條鏈，在其間使另外的2條鏈DNA通過，再 重新連接切口的酶。
[0016] 另外，非特異性免疫增強劑通過活化免疫系統(tǒng)來抑制癌細胞的增殖。
[0017] 由于大多數(shù)抗癌劑抑制細胞分裂活躍的癌細胞的細胞增殖，因此在正常組織中也 抑制細胞分裂活躍的組織，例如骨髓或發(fā)根、消化道粘膜等的細胞增殖。因此，在接受了抗 癌劑給藥的癌癥患者中會產(chǎn)生貧血、脫發(fā)、嘔吐等副作用。
[0018] 由于這些副作用對于患者而言成為沉重的負擔，因此必須限制給藥量，從而存在 無法充分獲得抗癌劑的藥理效果的問題。此外，最壞的情況，可能由于副作用而導致患者死 亡。
[0019] 因此，期待通過藥物遞送引導抗癌劑到達癌細胞，并集中于癌細胞，使其發(fā)揮藥理 效果，由此抑制副作用的同時能夠有效地進行癌癥治療。同樣的問題也存在于局部麻醉劑。 局部麻醉劑用于處理痔瘡、口腔炎癥、牙周病、齲齒、拔牙或手術(shù)等引起的粘膜和皮膚等局 部的發(fā)癢或疼痛。作為代表性局部麻醉劑，已知有利多卡因（商品名：苦息樂卡因），然而， 利多卡因雖然速效性優(yōu)異，但具有抗心律不齊作用。
[0020] 另外，進行脊椎麻醉時，如果在脊髓液中注入作為麻醉藥的利多卡因，則在脊髓液 中擴散，有人擔心最壞的情況是由于到達頸部的脊髓而導致呼吸功能停止等嚴重副作用。
[0021] 因此，期待通過藥物遞送引導抗癌劑到達癌細胞，并集中于癌細胞，使其發(fā)揮藥理 效果，由此抑制副作用的同時能夠有效地進行癌癥治療。
[0022] 另外，期待通過藥物遞送防止局部麻醉劑的擴散，并實現(xiàn)藥效持續(xù)和副作用的減 輕。
[0023] 作為藥物遞送的具體方法，例如有使用載體（carrier)的方法。該方法是將藥物 負載在容易集中于患部的載體上，并將藥物運送至患部。
[0024] 作為載體，被認為有潛力的是磁性體，提出了將作為磁性體的載體附著在藥物上 并通過磁場聚集于患部的方法（例如，參照日本特開2001-10978號公報）。
[0025] 然而，磁性體載體用作載體時，已知：口服給藥困難，通常載體分子的尺寸大，載體 與藥物分子間的結(jié)合強度、親和性方面存在技術(shù)問題，從而實際應(yīng)用存在困難。
[0026] 因此，本發(fā)明人提出：對有機化合物的基本骨架結(jié)合用于賦予正或負的自旋電荷 密度的側(cè)鏈，相對于外部磁場，整體具有磁性共同誘導的范圍的適應(yīng)性，在適用于人體或動 物時，通過來自體外的磁場從而保持在局部給予磁場的范圍內(nèi)，以在前述范圍內(nèi)發(fā)揮原本 保有的藥物效果的局部治療藥（W02008/001851號公報）。同一公報中，記載了鐵salen(沙 侖）絡(luò)合物作為這樣的藥物。
[0027] 專利文獻1 :日本特開2001-10978號公報
[0028] 專利文獻2 :W02008/001851號公報

【發(fā)明內(nèi)容】

[0029] 發(fā)明要解決的課題
[0030] 本發(fā)明目的在于，就鐵以外的金屬salen是否具有強磁性進行研宄，進一步地，還 就在鐵以外的金屬salen中是否與鐵salen絡(luò)合物同樣地具有有用的藥理作用進行了研 宄，而且，提供一種磁性體，其為在鐵salen絡(luò)合物和鐵以外的金屬salen絡(luò)合物上化學結(jié) 合所期望的藥物，從而在藥物分子和包括鐵的金屬salen絡(luò)合物化學結(jié)合的一個磁性體化 合物的分子結(jié)構(gòu)自身中獲得磁性，由此，在將該分子結(jié)構(gòu)給藥于動物時通過抑制磁場，通過 引導藥物分子至目標患部并局部存在于患部從而提供發(fā)揮治療效果。
[0031] 解決課題的方法
[0032] 本發(fā)明為了達成前述目的，具有以下特征。
[0033] 一種下述式（I)或（II)所表示的自磁性金屬salen絡(luò)合物。
[0034]
【主權(quán)項】
1. 一種具有下述式（I)所表示的自磁性金屬salen絡(luò)合物的局部麻醉劑， 1
C 其中，M為Fe，a、c、d、f均為氫，b、e、Y分別為-R3,馬是從具有甲基且電荷移動不足 0.5電子（e)的化合物脫氫后的下述式（28)~（38)中的任一取代基，
(28) 通用名：利多卡因
(29) 通用名：氨基苯甲酸乙酯
(30) 通用名：奧布卡因鹽酸鹽
(31) 通用名：奧昔卡因
(32) 通用名：地布卡因
(33) 通用名：哌啶基乙酰氨基苯甲酸乙酯
(34) 通用名：普魯卡因
(35) 通用名：甲哌卡因
(36) 通用名：鹽酸對丁氨基苯甲酸二乙氨基乙酯
(37) 通用名：鹽酸布比卡因
(38) 通用名：鹽酸羅哌卡因水合物。
2.下述式⑴或（II)所表示的自磁性金屬salen絡(luò)合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
其中，]?為卩6、0、]\111、(：0、附、]\1〇、1?11、詘、？(1、1、1^、〇8、11'、？扒恥、5111、￡11或6(1，3~廠 Y分別為氫或下述（A)~（G)的任一個，M為Fe時，a~f、Y不全部為氫， ⑷-C02Me， (B) -CO(OCH2CH2)2OCH3