一種氨基喹唑啉類衍生物的二水楊酸鹽及其晶型的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種氨基哇挫嘟類衍生物的二水楊酸鹽及其晶型；本發(fā)明還設(shè)及所述 鹽和晶型的制備方法、包含所述鹽或/和晶型的藥物組合物，W及所述的鹽、晶型或它們的 藥物組合物的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)是一種受體型酪 氨酸激酶，在許多腫瘤中過表達(dá)和（或）發(fā)生突變，通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)控制腫瘤生長，并與新生 血管生成、腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移等有密切的關(guān)系。表皮生長因子受體是細(xì)胞生長、分化和存活 的重要調(diào)節(jié)因子，其成員有：erbB-1 (EGFR,肥Rl)，erbB-2巧GFR,肥R2)，erbB-3巧GFR,肥R3) 及erbB-4巧GFR，肥R4)。它們結(jié)構(gòu)相似，均由胞外配體結(jié)合區(qū)、單鏈跨膜區(qū)及高度保守的蛋 白酪氨酸激酶區(qū)組成。運一結(jié)構(gòu)具有受體的功能，又具有胞外信號直接轉(zhuǎn)化為胞內(nèi)效應(yīng)的 能力，是一種新穎的跨膜傳遞方式。一旦受體與特定配體結(jié)合，就能夠通過相應(yīng)的酪氨酸激 酶的自身憐酸化而激活受體，從而激活細(xì)胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)通路。運些信號傳遞通路包括： Ras激酶蛋白和促細(xì)胞分裂激酶蛋白MAPK的活化，此二者的活化又激活細(xì)胞核內(nèi)的多種蛋 白，包括細(xì)胞周期增殖的關(guān)鍵循環(huán)蛋白D1，從而導(dǎo)致DNA合成、細(xì)胞生長、分化。生長因子受 體的過度激活導(dǎo)致細(xì)胞的增殖失控，從而產(chǎn)生各種類型的過度增生疾病，如非小細(xì)胞肺癌、 乳腺癌、腦癌等。生長因子受體酪氨酸激酶的抑制被證實具有調(diào)節(jié)細(xì)胞復(fù)制失控的作用，因 此成為新型抗腫瘤藥物的祀標(biāo)。 陽00引中國專利文獻(xiàn)CN103102344A(申請公布號）在說明書57頁實施例6已經(jīng)公開了 4- [ (3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧基-6- {3- [ (IR,6巧-2, 5-二氧-8-氮雜雙環(huán)[4. 3. 0] 壬燒-8-基]丙氧基}-哇挫嘟的結(jié)構(gòu)信息，該化合物是一種游離堿，其結(jié)構(gòu)如式（I)所示。 該化合物對EGFR有很高的抑制活性，可用于治療增殖性疾病。
[0004]


【發(fā)明內(nèi)容】

[000引本發(fā)明設(shè)及式（I)所示化合物4-[(3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧 基-6-{3-[(IR,6巧-2, 5-二氧-8-氮雜雙環(huán)[4. 3.0]壬燒-8-基]丙氧基}-哇挫嘟的二 水楊酸鹽及其晶型，具體設(shè)及式（I)所示化合物的二水楊酸鹽的晶型I。本發(fā)明還設(shè)及包含 所述鹽或/和晶型的藥物組合物，W及所述的鹽、晶型或它們的藥物組合物用于治療患者 增殖性疾病的用途。
[0006] 一方面，本發(fā)明提供了一種由式（I)所示化合物與水楊酸形成的鹽，所述鹽具有 式（II)所示的結(jié)構(gòu)：
[0007]
[0008] 式（II)，
[0009] 其中m為 1，2,3 或 4;n為 1，2,3 或 4。
[0010] 在一些實施例中，本發(fā)明所述的鹽為式（I)所示化合物的二水楊酸鹽，所述鹽具 有式（III)所示的結(jié)構(gòu)：
[0011]
[0012] 式（III)。
[0013] 一方面，本發(fā)明提供了式（III)所示的鹽的晶型，其中所述晶型為晶型I。
[0014] 在一些實施例中，本發(fā)明所述的晶型，其中所述晶型I的X射線粉末衍射圖 譜在下列 2 0 角處具有衍射峰：6.66?！?.2° ,8. 24。±0.2° ,10. 20?！?.2°， 13.35° +0.2° ,13.90° +0.2° ,15.67° +0.2° ,16.04° +0.2° ,16.46° +0.2° , 17.04° +0.2° ,17.55° +0.2° ,18.41° +0.2° ,18.65° +0.2° ,19.16° +0.2° , 19.64° +0.2° ,19.90° +0.2° ,20.26° +0.2° ,20.61° +0.2° ,21.27° +0.2° , 21.81° +0.2° ,22.30° +0.2° ,22.64° +0.2° ,22.97° +0.2° ,23.55° +0.2° , 24.19° +0.2° ,24.44° +0.2° ,24.68° +0.2° ,24.96° +0.2° ,25.60° +0.2° , 26.12° +0.2° ,26.33° +0.2° ,26.71° +0.2° ,27.73° +0.2° ,28.03° +0.2° , 28.48?！?.2。，29.83?！?.2。和 30.09?！?.2。。
[0015] 在一些實施例中，本發(fā)明所述的晶型，其中所述晶型I的X射線粉末衍射圖 譜在下列 20 角處具有衍射峰：5.86?！?.2。，6.66?！?.2。，8.24?！?.2。， 8.42° +0.2° ,9.64° +0.2° ,10.20° +0.2° ,11.82° +0.2° ,13.35° +0.2° , 13.90° +0.2° ,14.87° +0.2° ,15.17° +0.2° ,15.67° +0.2° ,16.04° +0.2° , 16.46° +0.2° ,17.04° +0.2° ,17.55° +0.2° ,18.41° +0.2° ,18.65° +0.2° , 19.16° +0.2° ,19.64° +0.2° ,19.90° +0.2° ,20.26° +0.2° ,20.61° +0.2° , 21.27° +0.2° ,21.56° +0.2° ,21.81° +0.2° ,22.30° +0.2° ,22.64° +0.2° , 22.97° +0.2° ,23.55° +0.2° ,24.19° +0.2° ,24.44° +0.2° ,24.68° +0.2° , 24.96° +0.2° ,25.60° +0.2° ,26.12° +0.2° ,26.33° +0.2° ,26.71° +0.2° , 27.73° +0.2° ,28.03° +0.2° ,28.48° +0.2° ,29.83° +0.2° ,30.09° +0.2° , 30.58° +0.2° ,31.12° +0.2° ,32.02° +0.2° ,32.39° +0.2° ,33.16° +0.2°,34. 53° ±0. 2。和 36. 45° ±0. 2。。
[0016] 在一些實施例中，本發(fā)明所述的晶型，其中所述晶型I具有基本上如圖1所示的X 射線粉末衍射圖譜。
[0017] 在一些實施例中，本發(fā)明所述的晶型，其中所述晶型I的差示掃描量熱曲線在 180. 20°C±3°C處具有吸熱峰。
[0018] 在一些實施例中，本發(fā)明所述的晶型，其中所述晶型I具有基本上如圖2所示的差 示掃描量熱曲線。
[0019] 另一方面，本發(fā)明設(shè)及一種藥物組合物，其包含本發(fā)明所述的鹽或本發(fā)明所述的 晶型或它們的組合，其中所述的藥物組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體，賦形劑，稀釋 劑，輔劑，媒介物或它們的組合。
[0020] 在一些實施例中，本發(fā)明所述的藥物組合物，其更進(jìn)一步地包含治療劑，所述治療 劑選自化學(xué)治療藥物，抗增殖劑，用于治療非小細(xì)胞肺癌及表皮癌的藥物或它們的組合。
[0021] 在另外一些實施例中，本發(fā)明所述的藥物組合物，其中所述的治療劑是阿霉 素(Adriamycin),雷中白霉素（Rapamycin)，Temsirolimus,依維莫司(Everolimus), Ix油epilone，吉西他濱（Gemcit油ine)，環(huán)憐酷胺（切clo地OS地amide)，地塞米松 值examethasone)，依托泊巧巧toposide)，氣尿喀晚（Fluorouracil)，甲橫酸伊馬替 尼（Imatinibmes}date)，達(dá)沙替尼值asatinib)，尼羅替尼（化Iotinib)，埃羅替尼 巧rlotinib)，拉帕替尼（Xapatinib),易瑞沙（Iressa),索拉非尼（Sorafenib),舒尼替尼 (Sunitinib)，干擾素（Inte;rfe;ron)，卡銷（Carboplatin)，托泊替康（Topotecan)，紫杉醇， 長春堿，長春新堿，替莫挫胺（Temozolomide)，托西莫單抗（Tositumom油），Trabedectin, 阿瓦斯下度evacizumab)，赫賽汀（Trastuzumab),西妥昔單抗（Cetuximab),帕尼單抗 (Panitumum油），或它們的組合。
[0022] 另一方面，本發(fā)明設(shè)及一種使用本發(fā)明所述的鹽或本發(fā)明所述的晶型或本發(fā)明所 述的藥物組合物來制備用于防護(hù)、處理或治療患者增殖性疾病，并減輕其嚴(yán)重程度的藥物 的用途。
[0023] 在一些實施例中，本發(fā)明所述的用途，其中所述的增殖性疾病是轉(zhuǎn)移癌，表皮癌， 結(jié)腸癌，胃腺癌，膀脫癌，乳癌，腎癌，肝癌，肺癌，甲狀腺癌，腦瘤，頸癌，前列腺癌，膜腺癌， CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng)）的癌癥，惡性膠質(zhì)瘤，骨髓增生病，動脈粥樣硬化或肺纖維化。
[0024] 定義和一般術(shù)語
[0025] 除非另有說明，本發(fā)明使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù) 人員所通常理解的具有相同含義。本發(fā)明設(shè)及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體 并入本發(fā)明。盡管在本發(fā)明的實踐或者測試中可W使用與本發(fā)明所述相似或者相同的任何 方法和物質(zhì)，但是本發(fā)明中描述的是優(yōu)選的方法、設(shè)備和物質(zhì)。
[00%]"式（I)所示化合物與水楊酸形成的鹽"或"式（III)所示的鹽"包括該類鹽的無 定形形式、結(jié)晶形式、溶劑化物、水合物，并且還包括該類鹽的多晶型形式。"式（I)所示化 合物的二水楊酸鹽"包括該類鹽的無定形形式、結(jié)晶形式、溶劑化物、水合物，并且還包括該 類鹽的多晶型形式。
[0027] 在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的鹽具有晶體性質(zhì)并且優(yōu)選具有至少50 %結(jié) 晶度，更優(yōu)選至少60%結(jié)晶度，仍更優(yōu)選至少70%結(jié)晶度并最優(yōu)選至少80%結(jié)晶度。結(jié)晶 度或結(jié)晶性可通過常規(guī)X射線衍射技術(shù)來評估。 陽02引在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述鹽具有從50 %、60 %、70 %、80 %或90 %至 95%、96%、97%、98%、99%或100%結(jié)晶度。
[0029] 除非另有說明，在本發(fā)明的鹽中，式（I)所示化合物對酸的化學(xué)計量可W是變化 的，例如從2:1至1:2,或者其間的任何比例，諸如2:1、1:1、2:3或1:2。優(yōu)選的本發(fā)明的鹽 的實例，包括式（I)所示化合物對酸的化學(xué)計量為1:1的鹽，式（I)所示化合物對酸的化學(xué) 計量為1:2的鹽或式（I)所示化合物對酸的化學(xué)計量為2:3的鹽。本發(fā)明的鹽使用時可W 是單一的鹽，也可W是幾種鹽的混合物。式（I)所示化合物與水楊酸形成的鹽使用時可W 是單一的鹽，也可W是不同成鹽比例的鹽的混合物，還可W是式（I)所示化合物與水楊酸 形成的鹽和式（I)所示化合物與其他無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽的混合物。
[0030] "晶型"或"結(jié)晶形式"是指具有高度規(guī)則化學(xué)結(jié)構(gòu)的固體，包括但不限于，單組分 或者多組分晶體，和/或化合物的多晶型物、溶劑化物、水合物、包合物、共晶、鹽、鹽的溶劑 化物、鹽的水合物。物質(zhì)的結(jié)晶形式可通過本領(lǐng)域已知的許多方法得到。運種方法包括，但 不限于，烙體結(jié)晶、烙體冷卻、溶劑結(jié)晶、在限定的空間中結(jié)晶，例如，在納米孔或者毛細(xì)管 中，在表面或者模板上結(jié)晶，例如，在聚合物上，在添加劑如共結(jié)晶反分子的存在下結(jié)晶、去 溶劑、脫水、快速蒸發(fā)、快速冷卻、緩慢冷卻、蒸氣擴(kuò)散、升華、反應(yīng)結(jié)晶、反溶劑添加、研磨和 溶劑滴研磨等。結(jié)晶形式包括無水的結(jié)晶形式、部分結(jié)晶形式、結(jié)晶形式的混合物、水合物 結(jié)晶形式和溶劑化物結(jié)晶形式。
[0031] "無定形"或"無定形形式"是指物質(zhì)的質(zhì)點（分子、原子、離子）在=維空間排列 無周期性時形成的物質(zhì)，其特征是具有漫射的不具尖峰的X射線粉末衍射圖。無定形是固 體物質(zhì)的一種特殊的物理形式，其局部有序的結(jié)構(gòu)特征，提示其與晶型物質(zhì)有著千絲萬縷 的聯(lián)系。物質(zhì)的無定形形式可通過本領(lǐng)域已知的許多方