納米磷酸鈣涂覆的聚甲基丙烯酸甲酯為基底的共聚物及其包覆方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】納米磷酸鈣涂覆的聚甲基丙烯酸甲酯為基底的共聚物及其 包覆方法
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的奪叉引用
[0002] 本發(fā)明要求享有序列號(hào)為No. US62/123, 108、申請(qǐng)日為2014年11月5號(hào)、題為"納 米磷酸f丐涂覆的聚甲基丙稀酸甲酯（polymethylmethacrylate，PMMA)為基底的共聚物"的 美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)的權(quán)益和益處，該美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)?jiān)诖巳囊?，以供參考?br>技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及具有生物活性的聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA)為基底的共聚物，該共聚 物的制備工藝，及其在骨科應(yīng)用、牙科應(yīng)用、聚合物應(yīng)用和化學(xué)應(yīng)用方面作為生物活性填充 物的用途。
【背景技術(shù)】
[0004] 骨填充物是一種用來(lái)填充或替代骨頭/牙齒的材料。丙烯酸樹(shù)脂骨水泥可注射到 人體內(nèi)并在人體內(nèi)硬化，其中采用PMMA的丙烯酸樹(shù)脂骨水泥為固相，采用甲基丙烯酸甲酯 單體的丙烯酸樹(shù)脂骨水泥為液相。丙烯酸樹(shù)脂骨水泥在關(guān)節(jié)成形術(shù)和椎體成形術(shù)方面具有 廣泛應(yīng)用。
[0005] PMMA自身是生物惰性的，且無(wú)法結(jié)合到骨頭上?？商娲?，例如可添加磷酸鈣 (CaP)來(lái)為PMMA提供生物活性。CaP是含有鈣離子和磷酸根離子的礦物族。CaP具有生物 相容性和生物可降解性，且其是骨骼的主礦物成分。CaP已展示出能改進(jìn)骨結(jié)合、細(xì)胞粘附 和新骨生成。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明可提供將納米磷酸鈣涂覆到聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA)為基底的共聚物微 球上的方法。由于PMMA為基底的共聚物上存在羥基側(cè)基，磷酸鈣可通過(guò)化學(xué)反應(yīng)在共聚物 上隨時(shí)間累積形成。
[0007] 在其中一個(gè)方面，提供一種采用納米磷酸鈣涂覆PMMA為基底的共聚物微球的方 法。該方法可包括：合成含多個(gè)羥基側(cè)基的PMMA為基底的共聚物微球，使鈣鹽和磷酸溶液 與PMMA為基底的共聚物微球上的羥基側(cè)基發(fā)生反應(yīng)，以及使PMMA為基底的共聚物微球上 的納米磷酸鈣涂覆物增厚。
[0008] 在另一方面，提供納米顆粒，其包括有納米磷酸鈣涂覆的PMMA為基底的共聚物微 球。該納米顆粒的直徑可約為10nm-1000nm。該納米顆粒可用于骨水泥、骨填充物或牙齒填 充。
[0009] 在另一方面，提供微米顆粒，其包括有磷酸鈣涂覆的PMMA為基底的共聚物微球。 該微米顆粒的直徑可約為1 μm-100 μm。該微米顆?？捎糜诠撬?、骨填充物或牙齒填充。
[0010] 納米磷酸鈣涂覆的PMMA為基底的共聚物微球可用作為骨水泥提供生物活性的主 要成分。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)包括：將生物活性的磷酸鈣直接化學(xué)結(jié)合到PMMA為基底的共聚物微 球上，在從納米尺寸到亞微米尺寸的范圍內(nèi)控制涂覆厚度，以及使納米磷酸鈣涂覆的共聚 物微球的進(jìn)一步聚合成為可能。
【附圖說(shuō)明】
[0011] 結(jié)合本發(fā)明的附圖可更好地理解以下本公開(kāi)中對(duì)各個(gè)實(shí)施例的詳細(xì)描述，附圖中 相同結(jié)構(gòu)用相同標(biāo)號(hào)表不。附圖中：
[0012] 圖1示出了本發(fā)明中在PMMA為基底的共聚物微球上涂覆納米磷酸鈣；
[0013] 圖2是PMMA為基底的微球⑵的SEM圖像；
[0014] 圖3是PMMA為基底的微球（PH-1)的SEM圖像；
[0015] 圖4是PMMA為基底的微球（ΡΗ-0. 5)的SEM圖像；
[0016] 圖5是納米磷酸鈣涂覆的PMMA為基底的微球（ΡΗ-0. 5)在混合1天后的SEM圖 像；
[0017] 圖6是納米磷酸鈣涂覆的PMMA為基底的微球（ΡΗ-0. 5)在混合2天后的SEM圖 像；
[0018] 圖7是納米磷酸鈣涂覆的PMMA為基底的微球（ΡΗ-0. 5)在混合3天后的SEM圖 像；
[0019] 圖8示出了對(duì)圖5中混合1天后的納米磷酸鈣涂覆的PMMA為基底的微球的EDX 分析；
[0020] 圖9示出了對(duì)圖6中混合2天后的納米磷酸鈣涂覆的PMMA為基底的微球的EDX 分析；
[0021] 圖10示出了對(duì)圖7中混合3天后的納米磷酸鈣涂覆的PMMA為基底的微球的EDX 分析；
[0022] 圖11示出了生物活性骨水泥的凝固性能（setting properties);
[0023] 圖12是生物活性骨水泥浸入DMEM中三天后的SEM圖像；以及
[0024] 圖13示出了對(duì)浸入DMEM三天后的磷灰石層的EDX分析。
【具體實(shí)施方式】
[0025] 本發(fā)明可提供將納米磷酸鈣涂覆到以聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA)為基底的共聚物 微球上的方法，從而形成具有生物活性的PMMA為基底的共聚物。由于PMMA為基底的共聚 物上存在羥基側(cè)基，可通過(guò)化學(xué)反應(yīng)形成隨時(shí)間累積的磷酸鈣。納米磷酸鈣涂覆的PMMA為 基底的共聚物微球可用作為骨水泥提供生物活性的主要成分。
[0026] 圖1示出了本發(fā)明的涂覆方法的實(shí)施例。該方法可包括：合成含羥基側(cè)基的PMMA 為基底的共聚物微球，使鈣鹽和磷酸溶液與PMMA為基底的共聚物微球上的羥基側(cè)基發(fā)生 反應(yīng)、以形成納米磷酸鈣，以及使PMMA為基底的共聚物微球上的納米磷酸鈣涂覆物增厚。
[0027] 可通過(guò)乳液聚合作用合成含羥基側(cè)基的PMMA為基底的共聚物微球。乳液聚合 作用是一種用合并了水、單體和表面活性劑的乳劑來(lái)啟動(dòng)的自由基聚合作用。單體可 以是任何含一個(gè)或多個(gè)甲基丙烯酸酯官能團(tuán)的化合物（也可被稱(chēng)作為是甲基丙烯酸酯 為基底的單體）。單體可選自但不限于以下一組化合物：甲基丙烯酸甲酯（MMA)、2-羥 基甲基丙烯酸乙酯（HEMA)、3-丙烯酸-2-羥基甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸烯丙酯、 2-[3-(2H-苯并三唑-2-基）-4-羥苯基]甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、3-氯-2-羥 基甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸乙酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸縮水甘油 酯、甲基丙烯酸羥丁酯、羥乙基丙烯酸酯、甲基丙烯酸羥甲酯、甲基丙烯酸羥丙酯、2-羥 基-3-{3-[2, 4, 6, 8-四甲基-4, 6, 8-三（丙基縮水甘油醚）-2-環(huán)四硅氧烷]丙氧基} 丙基丙稀酸酯（2_hydroxy-3- {3_[2, 4, 6, 8-tetramethyl_4, 6, 8-tris (propyl glycidyl ether)-2-cyclotetrasiloxanyl]propoxy}propyl methacrylate)、2_ 甲氧基甲基丙稀酉愛(ài) 乙酯、以及三甘醇二甲基丙烯酸酯。過(guò)氧化二硫酸鉀可用來(lái)啟動(dòng)聚合作用。在水溶液中，過(guò) 氧化二硫酸鉀分解以給出自由基。甲基丙烯酸甲酯和其他甲基丙烯酸酯為基底的單體發(fā)生 自由基聚合反應(yīng)，從而生成PMMA為基底的共聚物微球。
[0028] PMMA為基底的共聚物微球應(yīng)包含羥基側(cè)基，以與鈣鹽和磷酸溶液反應(yīng)。相應(yīng)地，在 乳液聚合作用過(guò)程中使用的至少一些單體應(yīng)具有羥基基團(tuán)。基于以下的化學(xué)計(jì)量方程可通 過(guò)濕法反應(yīng)法形成羥磷灰石這種類(lèi)型的磷酸鈣：
[0029] 10 Ca (OH) 2+6H3P04- Ca 10 (P04) 6 (OH) 2+18H20〇
[0030] 氫氧化鈣和磷酸反應(yīng)過(guò)程中，PMMA為基底的微球上的羥基側(cè)基可提供替代 Ca1Q (P04) 6 (0H) 2上羥基官能團(tuán)的位點(diǎn)。PMMA為基底的共聚物微球上的羥基側(cè)基可替代磷酸 鈣形成過(guò)程中的羥基基團(tuán)。鈣離子和磷酸根離子可持續(xù)累積在PMMA為基底的共聚物微球 的羥基側(cè)基上。最后在PMMA為基底的共聚物微球形成納米磷酸鈣涂覆物，其中納米磷酸鈣 涂覆物通過(guò)化學(xué)結(jié)合作用，結(jié)合到PMMA為基底的共聚物微球上。
[0031] 本發(fā)明中，納米磷酸鈣通過(guò)與PMMA為基底的共聚物微球上的羥基側(cè)基發(fā)生化學(xué) 反應(yīng)得以形成。納米磷酸1丐的直徑約為10nm-1000nm。納米磷酸|丐涂覆的PMMA為基底的共 聚物微球可以是直徑約為10nm-1000nm的納米顆粒。納米磷酸鈣涂覆物可隨時(shí)間累積，而 且隨后可形成微米顆粒。包含有納米磷酸鈣涂覆的PMMA為基底的共聚物微球的微米顆粒 可具有約1 ym-l〇〇ym的直徑。
[0032] 納米磷酸鈣涂覆的PMMA為基底的共聚物微球可用作為骨水泥提供生物活性的主 要成分，且納米磷酸鈣涂覆的PMMA為基底的共聚物微球可以進(jìn)一步聚合。圖10和圖11 示出了骨水泥小片（pellet)上可形成有磷灰石的證據(jù)，表明該材料具有生物活性；所述骨 水泥小片使用納米磷酸鈣涂覆的PMMA為基底的共聚物微球制備得到。納米磷酸鈣涂覆的 PMMA為基底的共聚物微球可用于骨科應(yīng)用、牙科應(yīng)用、聚合物應(yīng)用和化學(xué)應(yīng)用。
[0033] 以下將結(jié)合各種實(shí)例和參考附圖詳細(xì)描述本發(fā)明。
[0034] 實(shí)例1，合成含羥基側(cè)基的PMMA為基底的共聚物微球
[0035] 通過(guò)乳液聚合作用合成含一個(gè)或多個(gè)羥基側(cè)基的PMMA為基底的共聚物微球。一 般來(lái)說(shuō)，混合多個(gè)單體（甲基丙烯酸甲酯、或其他具有羥基側(cè)基的甲基丙烯酸酯單體（例