作為蛋白激酶抑制劑的雜環(huán)類化合物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及蛋白激酶（尤其是蛋白激酶Mek)抑制劑，更具體而言，涉及作為蛋白 激酶（尤其是蛋白激酶Mek)抑制劑的咪唑并吡啶化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、溶 劑化物、及包含這些物質(zhì)的組合物，并且涉及所述咪唑并吡啶化合物的制備方法，還涉及所 述咪唑并吡啶衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物作為蛋白激酶（尤其是蛋白 激酶Mek)抑制劑的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 通過生長因子和蛋白激酶控制的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在細(xì)胞的生長、增殖和分化起著重 要的作用。在正常細(xì)胞的生長中，生長因子（如TOGF或EGF等）通過受體活化（如ErbB2、 EGFR JDGFR 等）激活 MAP (Mitogen-activating protein)激酶信號傳導(dǎo)通道。Ras/Raf/ Mek/Erk信號傳導(dǎo)機(jī)制是細(xì)胞生長最重要的途徑之一。在增殖性疾病中，由于生長因子受體 或其下游的蛋白激酶發(fā)生基因突變或過度表達(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞的生長失去控制，最終導(dǎo)致 癌癥。例如在某些癌癥中，由于基因突變，使得該信號傳導(dǎo)機(jī)制被持續(xù)的活化，從而導(dǎo)致了 一些生長因子的持續(xù)產(chǎn)生，最后導(dǎo)致了細(xì)胞的生長失去了控制，從而癌變。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明， 50%的結(jié)腸癌、90%以上的胰腺癌是由于Ras基因突變導(dǎo)致的；60%以上的惡性黑色素瘤 是由于bRaf基因突變所導(dǎo)致的。研究表明，在多種癌癥中均發(fā)現(xiàn)Ras/Raf/Mek/Erk信號傳 導(dǎo)機(jī)制被連續(xù)的活化或過度的活化，如胰腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、膀胱癌、腎癌、皮膚癌、乳腺癌 等等。
[0003] 由于該信號傳導(dǎo)機(jī)制的過度活化在癌細(xì)胞的增殖和分化中起了重要作用，所以抑 制該途徑有助于對這類過度增殖性疾病的治療。Mek位于Ras和Raf的下游靶，在該途徑 中起著關(guān)鍵的作用，Mek磷酸化的底物是MP激酶Erk。如果Mek被抑制，則Ras/Raf/Mek/ Erk信號傳導(dǎo)途徑就會(huì)被關(guān)閉，從而癌細(xì)胞的增殖就會(huì)被抑制。因此，Mek抑制劑可以抑制 癌細(xì)胞的增長，尤其是對于Ras或Raf過度活化導(dǎo)致的癌癥。與此同時(shí)Mek也涉及炎癥類 的疾病和癥狀，包括急性和慢性炎癥。
[0004] Mek抑制劑已經(jīng)在裸鼠的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)中顯示了一定的藥效。最近一些Mek抑制 劑已經(jīng)進(jìn)入臨床，并且也顯示了一定的藥效。因此Mek是潛在成藥性的新靶標(biāo)，正因如 此，越來越多的Mek抑制劑正在被開發(fā)和報(bào)道出來。例如，WO 98/43960 ;W0 99/01421; WO 99/01426 ；W0 00/41505 ；W0 00/42002 ；W0 00/41003 ；W0 00/41994 ；W0 00/42022 ；W0 00/42029 ；W0 00/68201 ；W0 01/68619 ；W0 01/005390 ；W0 02/06213 ；W0 03/077914 ；W0 03/077855 ；W0 03/077914 ；W0 05/023251 ；W0 05/023759 ；W0 05/051300 ；W0 05/051301 ； WO 05/051302 ；W0 05/051906 ；W0 05/000818 ；W0 05/007616 ；W0 05/009975 ；W0 05/046665 ；W0 06/134469 ；W0 07/044084 ；W0 07/014011；W0 07/121269 ；W0 07/121481； WO 07/071951 ；W0 07/044515 ；W0 08/021389 ；W0 08/076415 ；W0 08/089459 ；W0 08/078086 ；W0 08/120004 ；W0 08/124085 ；W0 08/125820 ；W0 09/018238 ；W0 09/074827 ； WO 09/013426 ；W0 09/093008 ；W0 09/093009 ；W0 09/093013 ；W0 09/153554 ；W0 12/059041 ;EP 1780191 ;US 2012/0238599 ;W0 2007/044084 等等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的一個(gè)方面提供式（I)和（II)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶 劑化物
[0007] 其中
[0008] R1選自氫、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、羥基、C「C10烷氧基、鹵代C。烷氧基、巰基、 C1-C1。燒硫基、鹵代C。燒硫基、羧基、-OC (0) H、氨基、C。烷基、C 。烯基、C 。炔基、 C3-C10S^烷基；
[0009] R2選自氫、鹵素、硝基、疊氮基、羥基、C「C1(]烷基、C「C1(]烷氧基、鹵代C ^C1。烷氧基、 C1-C1。燒硫基、鹵代C ^C1。燒硫基、羧基、-OC (0) H、氨基、C 。烯基、C 。炔基、C 3-c1Q環(huán)烷 基；
[0010] R3選自氫、C「c12烷基、C 2-c12烯基、C 2-c12炔基、C 3-(：12環(huán)烷基、C 3-c12環(huán)烷基 C「C12烷基、C「C12烷基C 3-012環(huán)烷基，所述烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基可以各自獨(dú)立地被一 個(gè)至三個(gè)選自以下的基團(tuán)任意取代：-〇Ra、-NRaRb、-NRaC(0)Rb、雜環(huán)烷基和雜環(huán)芳香基， 此處所述雜環(huán)烷基和雜環(huán)芳香基可被一個(gè)至三個(gè)選自以下的取代基任意取代=C 1-CJI 基、_0Ra、-NRaRb ;
[0011] X代表式⑴：
[0013] 其中
[0014] Y 選自 0、-〇NRs、-NRs0、-NR8C (0)、-NR8SO2;
[0015] Z選自氫、(；-(：5亞甲基鏈，所述亞甲基可被一個(gè)至三個(gè)W'任意取代；
[0016] ^選自氫、C「C12烷基、-COR9,所述烷基可被鹵素、-ORa、-NRaRb任意取代；
[0017] R9選自氫、C「C12烷基，所述烷基可被鹵素、-ORa、-NRaRb任意取代；
[0018] 或X代表式（ii):
[0020] 其中
[0021] YjP Y 2可以相同也可以不同，它們各自獨(dú)立地代表單鍵、-co-、-coo-、-〇-、-oco-、 _NRa_、_S02_ ;
[0022] Z'代表C1-C1。鏈烴基，所述烴基可被一個(gè)至三個(gè)W'任意取代；
[0023] 在上述式⑴和式（ii)中，
[0024] W和W'可以相同也可以不同，它們各自獨(dú)立地選自鹵素、C1-Cjjl 基、-0-、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-鹵素、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-S0 2Ra、-NRaR b、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、雜環(huán)烷基或雜環(huán)芳香基，所述雜環(huán)烷基和雜環(huán)芳香基可 被一個(gè)至三個(gè)選自以下的取代基任意取代=C 1-C5烷基、-〇Ra、-NRaRb ;所述烷基可被羥基、 C1-C5烷氧基或氨基任意取代；
[0025] 上述基團(tuán)除氧和鹵素外均可相互連接形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，所述環(huán)烷基或雜環(huán) 烷基可以被選自以下的取代基任意取代：-〇Ra、-NRaRb、被-ORa任意取代的C 1-C5烷基；
[0026] Ra和Rb可以相同也可以不同，它們各自獨(dú)立地選自氫、C1-C5烷基，所述烷基可被 一個(gè)至三個(gè)選自以下的取代基任意取代：羥基、C 1-C5烷氧基、氨基。
[0027] 當(dāng)X代表式（i)時(shí)，式（I)和（II)的化合物具有以下的結(jié)構(gòu)：
[0029] 當(dāng)X代表式（ii)時(shí)，式（I)和（II)的化合物具有以下式（1-2)的結(jié)構(gòu)：
[0031] 當(dāng)Y代表-0-，W代表OH時(shí)，式（I-I)的化合物具有以下式α-1-a)的結(jié)構(gòu)：
[0033] 當(dāng)Y代表-NHO-時(shí)，式（I-I)的化合物具有以下的結(jié)構(gòu)：
[0034]
[0035] 當(dāng)Y代表-NR8O-時(shí)，式（I-I)的化合物具有以下式（I-1-c)的結(jié)構(gòu)：
[0037] 當(dāng)Y1代表單鍵，Y 2代表-0-時(shí)，式（1-2)的化合物具有以下式（I-2-A)的結(jié)構(gòu)：
[0039] 本發(fā)明的另一個(gè)方面提供式（I)的化合物的制備方法：
[0040] ⑷路線1
[0042] (B)路線 2
[0043]
[0044] (C)式（I-1-a)化合物按照下述路線3制備：
[0046] 其中，化合物11的合成參考路線2
[0047] (D)式（I-1-b)化合物按照下述路線4制備：
[0049] 其中，化合物11的合成參考路線2
[0050] (E)式（I-I-C)化合物按照下述路線5制備：
[0051]
[0052] (F)式（I-2-A)化合物按照下述路線6制備：
[0054] (G)式（I-2-A)化合物按照下述路線7制備：
[0056] 本發(fā)明的又一個(gè)方面提供包含式（I)和（II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥 和溶劑化物的藥用組合物。
[0057] 本發(fā)明的再一個(gè)方面提供式（I)和（II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶 劑化物用于制造治療哺乳動(dòng)物的腫瘤、急性和慢性炎癥疾病、炎癥性腸道疾病、皮膚病、糖 尿病、眼部疾病、與哺乳動(dòng)物的血管發(fā)生或血管再生相關(guān)的疾病、與慢性疼痛相關(guān)的疾病、 和其它由Mek級聯(lián)調(diào)制的疾病的藥物的用途。
【具體實(shí)施方式】
[0058] 如果沒有另外指出，本發(fā)明全部公開內(nèi)容采用以下術(shù)語定義：
[0059] 術(shù)語"前藥"是指可在生物體內(nèi)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的活性藥物化合物的任何衍生物。在 一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)本發(fā)明的化合物含有羥基時(shí)，其前藥可以是其與合適的酸形成的酯，所 述酸包括例如乳酸、檸檬酸、抗壞血酸等。
[0060] 術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"，除非另有說明，包括可存在于本發(fā)明化合物中的酸性 基團(tuán)的鹽（例如，但不限于，鉀鹽、鈉鹽、鎂鹽、鈣鹽等）或堿性基團(tuán)的鹽（例如，但不限于， 硫酸鹽、鹽酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、碳酸鹽等）。
[0061] 術(shù)語"溶劑化物"是指在溶液中，溶質(zhì)分子或離子通過庫倫力、范德瓦爾斯力、電荷 傳遞力、氫鍵等分子間力吸引相鄰的溶劑分子形成的復(fù)合分子化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中， 溶劑為水，即本發(fā)明化合物形成水合物。
[0062] 所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基部分可各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)任 選取代：羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、氨基、羧基、巰基。
[0063] 飽和或不飽和烴基，例如烷基、烷二基或烯基，包括與雜原子的結(jié)合，例如烷氧基， 均可以分別是直鏈或帶有支鏈的。
[0064] 依據(jù)取代基的不同，式（I)和（II)化合物可以旋光異構(gòu)體或不同組成的異構(gòu)體 混合物形式存在，所述混合物如果合適可通過常規(guī)方式分離。本發(fā)明提供了純異構(gòu)體和異 構(gòu)體混合物，及其制備方法和用途，以及包括它們的組合物。為簡便起見，下文中將其稱為 式（I)和（II)化合物，其既指純的旋光異構(gòu)體，如果合適也指不同比例的異構(gòu)體混合物。
[0065] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，提供式（I)和（II)的化合物及其藥學(xué)上可接受的 鹽、前藥和溶劑化物
[0067] 其中
[0068] A 選自 C 和 N ;
[0069] R1選自氣、鹵素、氛基、硝基、置氣基、羥基、C ^Ciq烷氧基、鹵代C ^Ciq烷氧基、疏基、 C1-C1。燒硫基、鹵代C。燒硫基、羧基、-OC (0) H、氨基、C。烷基、C 。烯基、C 。炔基、 C3-C10S^烷基；
[0070] R2選自氫、鹵素、硝基、疊氮基、羥基、C「Q。烷基、C。烷氧基、鹵代C「~烷氧基、 C1-C1。燒硫基、鹵代C ^C1。燒硫基、羧基、-OC (0) H、氨基、C X1。烯基、C X1。炔基、C 3-C1Q環(huán)烷 基；
[0071] R3選自氫、C「C12烷基、C2-C12烯基、C 2-C12炔基、C 3_(：12環(huán)烷基、C3-C12環(huán)烷基 C「C12烷基、C「C12烷基C 3-012環(huán)烷基，所述烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基可以各自獨(dú)立地被一 個(gè)至三個(gè)選自以下的基團(tuán)任意取代：-〇Ra、-NRaRb、-NRaC(0)Rb、雜環(huán)烷基和雜環(huán)芳香基， 此處所述雜環(huán)烷基和雜環(huán)芳香基可被一個(gè)至三個(gè)選自以下的取代基任意取代=C1-CJI 基、_ORa、-NRaRb ;
[0072] X代表式⑴：
[0074] 其中
[0075] Y 選自 0、-〇NRs、-NRs0、-NR8C (0)、-NR8SO2;
[0076] Z選自氫、(；-(：5亞甲基鏈，所述亞甲基可被一個(gè)至三個(gè)W'任意取代；
[0077] ^選自氫、C「C12烷基、-COR9,所述烷基可被鹵素、-ORa、-NRaRb任意取代；
[0078] R9選自氫、C ^C12烷基，所述烷基可被鹵素、-ORa、-NRaRb任意取代；
[0079] 或X代表式（ii):
[0081] 其中
[0082] Y