乙酸乙酯萃取兩 次，水相冷卻至4~8度，用5mol/L的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH = 10左右，180ml的二氯甲烷萃取 三次后，合并有機(jī)相，干燥，減壓濃縮，用60ml甲基叔丁基醚打漿，過(guò)濾，干燥得到13. Ig的 23-羥基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂(lè)內(nèi)酯，收率67. 0 %。
[0038] (2) 14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂(lè)內(nèi)酯（III)的制備
[0039] 將35g的23-羥基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂(lè)內(nèi)酯（58. 6mml)，20. 2g NaN02(293. 0mml)6. Og乙酸酐（58. 6mmol)分別加入到50ml乙酸中，冰鹽浴冷卻使體系溫度 保持5-10°C，攪拌反應(yīng)0. 5-5h，檢測(cè)至體系中原料含量小于1 %，向其中加入冰水，停止反 應(yīng)，向其中加入60ml二氯甲烷，攪拌靜止分液，水相用5mol/L的NaOH溶液調(diào)pH = 10-11 后，用60ml二氯甲烷萃取二次，合并有機(jī)相，有機(jī)相用水洗至中性后，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò) 濾，得到含有14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂(lè)內(nèi)酯的溶液。
[0040] (3)泰地羅新（IV )的制備
[0041] 向步驟⑵制得的含有20g的14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂(lè)內(nèi)酯（33. 6mmol) 溶液中加入5. 7g哌啶（67. 2mmol)，2. 8g無(wú)水甲酸（61. 2mmol)，加熱至回流，保溫反應(yīng) 7-8h，檢測(cè)至原料含量小于0. 5%，停止加熱，降至室溫，向其中加入100mL正庚烷，攪拌至 有固體析出，倒出上清液，向其中加入40ml水和60ml二氯甲烷，攪拌后靜止分液，水相用 5mol/L的NaOH溶液調(diào)pH為10-11后，用60ml二氯甲烷萃取二次，合并有機(jī)相，再用80ml 水洗至中性，有機(jī)相干燥后濃縮至干，正庚烷打漿，過(guò)濾，干燥，得到18. 3g泰地羅新，收率 74. 2% 〇
[0042] 實(shí)施例3
[0043] (1) 23-羥基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂(lè)內(nèi)酯（II )的制備
[0044] 將30g(32. 7mml)泰樂(lè)霉素加入到300ml水中，攪拌升溫至35-40度，緩慢加入 44. Ig 48%的HBr (261. 6_1)，保溫反應(yīng)2h，檢測(cè)至原料含量小于2%，補(bǔ)加16. 6g48%的 HBr (65. 4mml),升溫至40-45度，繼續(xù)攪拌5h后，冷卻降至室溫，用180ml乙酸乙酯萃取兩 次，水相冷卻至4-8度，用5mol/L的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH = 10左右，180ml的二氯甲烷萃取 三次后，合并有機(jī)相，干燥，減壓濃縮，用60ml甲基叔丁基醚打漿，過(guò)濾，干燥得到13. 5g的 23-羥基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂(lè)內(nèi)酯，收率69. 1 %。
[0045] (2) 14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂(lè)內(nèi)酯（III)的制備
[0046] 將35g的23-羥基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂(lè)內(nèi)酯（58.6_1)，NaN02(l:2-5)，乙 酸酐（1:0.2-1)分別加入到30ml乙酸中，冰鹽浴冷卻使體系溫度保持25-30°C，攪拌反 應(yīng)0. 5-5h，檢測(cè)體系中原料含量小于1%，向其中加入冰水，停止反應(yīng)，向其中加入60ml二 氯甲烷，攪拌靜止分液，水相用5mol/L的NaOH溶液調(diào)pH = 10-11后，用60ml二氯甲烷 萃取二次，合并有機(jī)相，有機(jī)相用水洗至中性后，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，得到含有14-醛 基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂(lè)內(nèi)酯的溶液。
[0047] (3)泰地羅新（IV )的制備
[0048] 向步驟⑵制得的含有20g的14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂(lè)內(nèi)酯（33. 6mmol) 溶液中加入17. Ig哌啶（201. 6mmol)，9. 3g無(wú)水甲酸（201. 6mmol)，加熱至回流，保溫反應(yīng) 4-6h，檢測(cè)至原料含量小于0. 5%，停止加熱，降至室溫，向其中加入100mL環(huán)己烷，攪拌至 有固體析出，倒出上清液，向其中加入40ml水和60ml二氯甲烷，攪拌后靜止分液，水相用 5mol/L的NaOH溶液調(diào)pH為10-11后，用60ml二氯甲烷萃取二次，合并有機(jī)相，再用80ml 水洗至中性，有機(jī)相干燥后濃縮至干，正庚烷打漿，過(guò)濾，干燥，得到21. 5g泰地羅新，收率 87. 2%〇
[0049] 對(duì)所得產(chǎn)物分別進(jìn)行HPLC和質(zhì)譜測(cè)試，HPLC的測(cè)試條件為2mol/L高氯酸鈉溶 液（pH = 2. 5):乙腈=45:55為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)208nm，圖譜見(jiàn)圖1 ;質(zhì)譜條件為T(mén)OF MS ESI+2. 09EB，圖譜見(jiàn)圖2,所得產(chǎn)物即為目標(biāo)產(chǎn)物泰地羅新。
[0050] 上述參照【具體實(shí)施方式】對(duì)該一種泰地羅新的制備方法進(jìn)行的詳細(xì)描述，是說(shuō)明性 的而不是限定性的，可按照所限定范圍列舉出若干個(gè)實(shí)施例，因此在不脫離本發(fā)明總體構(gòu) 思下的變化和修改，應(yīng)屬本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種泰地羅新的制備方法，其特征在于：包括以下步驟： (1) 23-羥基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂(lè)內(nèi)酯（II)的制備 將泰樂(lè)菌素和水按質(zhì)量比1:10加入到反應(yīng)釜中，升溫至35-55Γ，向其中加入酸，所述 泰樂(lè)菌素與酸的摩爾比為1: (4-8)，保溫水解反應(yīng)2-5h，檢測(cè)至原料含量小于2%，補(bǔ)加酸， 泰樂(lè)菌素與酸的摩爾比為1: (2-5)，升溫至45-60°C，繼續(xù)反應(yīng)2-6小時(shí)，冷卻至室溫，乙酸 乙酯萃取，水相冷卻至2-8度，用5mol/L的NaOH溶液調(diào)pH= 10-11，二氯甲烷（DCM)萃取 三次，合并萃取液，干燥濃縮后，甲基叔丁基醚打漿，抽濾，干燥得到23-羥基-5-0-碳霉胺 糖基-泰樂(lè)內(nèi)酯（II); (2) 14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂(lè)內(nèi)酯（III)的制備 將所得23-羥基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂(lè)內(nèi)酯與NaN02、乙酸酐分別加入到乙酸中，其 中，23-羥基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂(lè)內(nèi)酯與NaN02、乙酸酐的摩爾比為1 :1-5 :0. 2-1，冰鹽 浴冷卻使體系溫度保持-10~30°C，攪拌反應(yīng)0. 5-5h，檢測(cè)至體系中23-羥基-5-0-碳霉 胺糖基-泰樂(lè)內(nèi)酯含量小于1%，向其中加入冰水停止反應(yīng)，向其中加入二氯甲烷攪拌靜止 分液，水相用5mol/L的NaOH溶液調(diào)pH= 10-11后，用二氯甲烷萃取二次，合并有機(jī)相，有 機(jī)相用水洗至中性后，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，得到含有14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂(lè) 內(nèi)酯的溶液； (3) 20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂(lè)內(nèi)酯（IV)的制備 向步驟（2)制得的14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂(lè)內(nèi)酯溶液中加入哌啶和無(wú)水甲 酸，其中，14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂(lè)內(nèi)酯溶液與哌啶和無(wú)水甲酸的摩爾比為1:2-6 : 2-5,加熱至回流，保溫反應(yīng)2-8h，檢測(cè)至14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂(lè)內(nèi)酯含量小于 0. 5%，停止加熱，降至室溫，向其中加入有機(jī)溶劑，所述14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂(lè) 內(nèi)酯與有機(jī)溶劑的體積比為1:10-20,攪拌至有固體析出，倒出上清液，向其中加入水和二 氯甲烷，攪拌后靜止分液，水相用5mol/L的NaOH溶液調(diào)pH為10-12后，用二氯甲烷萃取二 次，合并有機(jī)相，水洗至中性，有機(jī)相干燥后濃縮至干，正庚烷打漿，過(guò)濾，干燥，得到泰地羅 新化合物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的泰地羅新的制備方法，其特征在于：所述步驟（1)中所述酸 為硫酸、鹽酸、氫溴酸、對(duì)甲苯磺酸、乳酸、酒石酸、醋酸、甲酸或三氟乙酸的一種或任意組 合。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的泰地羅新的制備方法，其特征在于：所述步驟（2)中所述有 機(jī)溶劑為正己烷、正庚烷、環(huán)己烷或石油醚的一種或任意組合。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種泰地羅新的制備方法，以泰樂(lè)菌素作為起始反應(yīng)物制備23-羥基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂(lè)內(nèi)酯，進(jìn)一步制備14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂(lè)內(nèi)酯，最終獲得泰地羅新(Ⅳ)；所述制備方法通過(guò)確定合理的氧化條件，避免使用價(jià)格較貴的碘，降低了反應(yīng)條件；通過(guò)控制反應(yīng)條件，將兩次水解反應(yīng)一鍋處理，減少了操作步驟，從整體上達(dá)到降低成本的技術(shù)目的，是一種步驟少、工藝簡(jiǎn)單、成本低廉的制備方法，適合規(guī)模化工業(yè)生產(chǎn)的需要。
【IPC分類】C07H17/08, C07H1/00
【公開(kāi)號(hào)】CN105384788
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510943346
【發(fā)明人】余貴菊, 董澤武, 王勇, 崔志剛, 王建, 程雪嬌, 姜淋潔, 張立會(huì), 楊雪, 于小婷, 范慶增
【申請(qǐng)人】天津市中升挑戰(zhàn)生物科技有限公司
【公開(kāi)日】2016年3月9日
【申請(qǐng)日】2015年12月14日