一種鹽酸多奈哌齊的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種鹽酸多奈哌齊的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸多奈哌齊是日本衛(wèi)材公司開發(fā)，治療阿爾茨海默氏癡呆(AD)的乙酰膽堿酯酶 抑制劑。具有高度選擇性，劑量小，半衰期長，不良反應小，無肝臟毒性等優(yōu)點?；瘜W名是：1-芐基-4-[(5,6_二甲氧基茚滿酮-2-基）甲基]哌啶鹽酸鹽。鹽酸多奈哌齊(I)結(jié)構(gòu)式如下：
[0004] 其現(xiàn)有工藝路線合成如下：
[0005] 1)CN201010600277.X報道的合成路線，以N-芐基-4-哌啶甲酸為原料制備化合物 4，化合物4與化合物5在強堿條件下進行醛酮縮合反應，然后再經(jīng)過還原、成鹽得到鹽酸多 奈哌齊，合成路線如下：
[0007] 該路線缺點在于起始原料5,6_二甲氧基-1-茚酮需經(jīng)過多步反應合成（以3,4_二 甲基苯甲醛為起始原料，經(jīng)縮合、還原、關(guān)環(huán)反應得到），或市售原料價格昂貴，且使用強堿 NaH進行醛酮縮合反應，后處理麻煩，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] 2)CN100436416報道合成路線如下：
[0010] 以丙二酸二乙酯為起始原料，通過縮合、還原、取代、最后關(guān)環(huán)脫羧等五步反應制 得鹽酸多奈哌齊，步驟較多，收率低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明提供了一種鹽酸多奈哌齊工藝簡單、生產(chǎn)成本低、綠色環(huán)保的制備方法。
[0012] 本發(fā)明提供的一種鹽酸多奈哌齊的制備方法，包括以下步驟：
[0013] a、化合物Π與化合物m在路易斯酸離子液體催化劑條件下反應，一鍋法制得化合 物IV;
[0014] 本發(fā)明中通過在路易斯酸離子液體催化劑作用下將反應物加入反應器中，進行醛 酮縮合和付克烷基化一鍋法制得，反應式如下：
[0016] b、化合物IV經(jīng)過還原、成鹽制得化合物I。
[0017] 本發(fā)明所述路易斯酸離子液體催化劑由季胺鹽與路易斯酸反應得到，其中，季胺 鹽為三乙胺鹽酸鹽、氯化N-烷基吡啶或氯化1，3_二烷基咪唑;路易斯酸為無水三氯化鋁、無 水三氯化鐵或無水氯化鋅。
[0018] 本發(fā)明所述的路易斯酸離子液體催化劑合成步驟為:在氮氣保護下，按摩爾比1:1 ~1:6將季胺鹽與路易斯酸分批混合，混合過程中控制溫度40~100°C，并于40~100°C保持 反應3小時，得到路易斯酸離子液體。
[0019]本發(fā)明化合物Π、化合物m和離子液體中路易斯酸之間摩爾比為1:1~1.1:2~3。 [0020] 本發(fā)明所述醛酮縮合反應溫度為40~60°C，優(yōu)選55~60°C，時間為4~5小時，優(yōu)選 4.5~5小時;所述付克烷基化的反應溫度為145~175°C，優(yōu)選165~175°C，反應時間為5~6 小時，優(yōu)選5.5~6小時；
[0021 ]本發(fā)明的有益效果如下：
[0022] 1.3_氣_1_(3，4_二甲氧基苯基）丙烷-1-酬（Π)起始原料易得，且比常規(guī)路線中 (專利CN201010600277.X)直接用5,6_二甲氧基-1-茚酮參與醛酮縮合反應更經(jīng)濟實惠，該 制備方法將醛酮縮合、付克烷基化反應兩步一鍋法反應，使工藝步驟縮短，反應操作簡便， 減少了中間體的純化，干燥，降低了生產(chǎn)成本。
[0023] 2.使用離子液體催化劑作為反應介質(zhì)及催化劑，具有反應條件溫和、產(chǎn)物與催化 體系容易分離、環(huán)境友好、收率高、催化劑可以回收利用的特點。
[0024] 3.醛酮縮合反應使用路易斯酸離子液體進行催化，改變了傳統(tǒng)無機酸或無機堿副 反應多，腐蝕性強，反應中后處理復雜和污染環(huán)境嚴重等缺點。
[0025] 4.以非氫氣異丙醇、甲酸為氫源進行催化加氫反應，與使用氫氣的加氫過程相比， 具有安全性高、反應條件溫和、設備要求低和選擇性高等優(yōu)點。
【具體實施方式】
[0026] 下面通過具體實施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0027] 實施例1
[0028]以氯化1-乙基-3-甲基咪唑-三氯化鋁作為離子液體催化體系，具體步驟如下： [0029] [Emim]Cl-AlCl3 的制備(Emim=l-乙基-3-甲基咪唑）
[0030]反應釜上裝置攪拌器，在氮氣保護下加入26.67g (0.2mol)無水三氯化鋁，分批加 入29.3g(0.2mol)氯化1-乙基3-甲基咪唑，加完后保持在50°C左右攪拌3小時，確保反應完 全，制得透明淺黃色的[Emim]Cl-AlCl3離子液體。
[0031] 1-芐基-4_(5,6二甲氧基-1-茚酮-2-亞甲基)_哌啶(IV)的制備
[0032]在氮氣保護下，于三口燒瓶中依次加入3-氯-1-(3，4-二甲氧基苯基）丙烷-1-酮 (11)22.98(0.1111〇1)、.芐基-4-哌啶基甲醛（111)20.3 8(0.1111〇1)、^11^111](：1-八1(：13 (0.2mol)，控制溫度40~45°C并維持時間4.5小時，升溫到145~155°C并維持反應5.5小時， TLC監(jiān)測反應終點，反應結(jié)束后，降至室溫，產(chǎn)品與離子液體自動分層，產(chǎn)物層倒入5%鹽酸 冰水中，抽濾得到粗品，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得1-芐基-4-(5，6二甲氧基-1-茚酮-2-亞甲 基)-哌啶(IV)32.5g，收率86%，純度99.6%，離子液體層除水后循環(huán)使用。
[0033] N-芐基-4-哌啶基甲醛（m)的制備方法參考專利CN201010600277.X。
[0034] 實施例2 [0035]離子液體的制備
[0036] 在反應釜上裝置攪拌器，在氮氣保護下加入27.3g(0.2mol)無水ZnCl2，分批加入 34.9g(0.2mol)氯化1-丁基-3-甲基咪唑（[Bmim]Cl)。加完咪唑鹽后保持在40°C左右攪拌3 小時，確保反應完全，制得無色透明的[Bmim]Cl-ZnCl2離子液體。
[0037] 1-芐基-4-(5，6二甲氧基-1-茚酮-2-亞甲基)_哌啶(IV)的制備
[0038] 在氮氣保護下，于三口燒瓶中依次加入3-氯-1-(3，4-二甲氧基苯基）丙烷-1-酮 (11)22.98(0.1111〇1)、.芐基-4-哌啶基甲醛（111)20.38(0.1111〇1)、[811^111](：1-211(：12 (0.2111〇1)，控制溫度45~50°(3并維持時間4小時，升溫到155~165°(3并維持反應5小時，1^〇 監(jiān)測反應終點，反應結(jié)束后，降至室溫，產(chǎn)品與離子液體自動分層，產(chǎn)物層分離倒入5%鹽酸 冰水中，抽濾得到粗品，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得1-芐基-4-(5，6二甲氧基-1-茚酮-2-亞甲 基)-哌啶(IV)31.Og，收率82%，純度99.6%，離子液體層除水后循環(huán)使用。
[0039] 實施例3
[0040]離子液體的制備
[0041] 在反應釜上裝置攪拌器，在氮氣保護下加入40.0g(0.3mol)無水A1C13，分批加入 27.5g(0.2mol)三乙胺鹽酸鹽（[Et3NH]Cl)。加完三乙胺鹽酸鹽后保持在60°C左右攪拌3小 時，確保反應完全，制得透明的[Et3NH]Cl-AlCl3離子液體。
[0042] 1-芐基-4-(5，6二甲氧基-1-茚酮-2-亞甲基)_哌啶(IV)的制備
[0043] 在氮氣保護下，于三口燒瓶中依次加入3-氯-1-(3，4-二甲氧基苯基）丙烷-1-酮 (Π )22.98(0.10111〇1)、1芐基-4-哌啶基甲醛（111)22.48(0.11111〇1)、^七3順](：1-八1(：13(2:3，按A1C13計為0.3mol)，控制溫度55~60°C并維持時間5小時，升溫到165~175°C并維持反應 6小時，TLC監(jiān)測反應終點，反應結(jié)束后，降至室溫，產(chǎn)品與離子液體自動分層，產(chǎn)物層倒入 5%鹽酸冰水中，抽濾得到粗品，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得1-芐基-4-(5,6二甲氧基-1-茚酮-2-亞甲基)-哌啶(IV)33.6g，收率89%，純度99.7%，離子液體層除水后循環(huán)使用。
[0044] 實施例4
[0045]鹽酸多奈哌齊(I)的制備
[0046] 將25.88(0.068111〇1)化合物1-芐基-4-(5,6二甲氧基-1-茚酮-2-亞甲基）-哌啶 (IV)溶于150ml異丙醇中，再加入2.5g10%鈀炭，混合物在常壓、溫度40°C條件下反應4小 時，過濾除去催化劑，再蒸去溶劑，向殘余物中加入10 %鹽酸的乙酸乙酯溶液，攪拌加熱溶 解后減壓蒸干，剩余物用乙醇-乙醚(2:1)重結(jié)晶得到鹽酸多奈哌齊（1)25.5g，收率90%，純 度 99.8%。
[0047] 實施例5
[0048]鹽酸多奈哌齊(I)的制備
[0049] 將25.88(0.068111〇1)化合物1-芐基-4-(5,6二甲氧基-1-茚酮-2-亞甲基）-哌啶 (IV)溶于150ml異丙醇中，再加入2.5g10%鈀炭，混合物在常壓、溫度60°C條件下反應4小 時，過濾除去催化劑，再蒸去溶劑，向殘余物中加入10 %鹽酸的乙酸乙酯溶液，攪拌加熱溶 解后減壓蒸干，剩余物用乙醇-乙醚(2:1)重結(jié)晶得到鹽酸多奈哌齊（1)22.3g，收率87%，純 度 99.8%。
[0050] 實施例6
[0051] 鹽酸多奈哌齊(I)的制備
[0052] 將25.88(0.068!11〇1)化合物1-芐基-4-(5,6二甲氧基-1-茚酮-2-亞甲基）-哌啶 (IV)溶于150ml甲酸中，再加入2.5g10%鈀炭，混合物在常壓、溫度40°C條件下反應4小時， 過濾除去催化劑，再蒸去溶劑，向殘余物中加入10%鹽酸的乙酸乙酯溶液，攪拌加熱溶解后 減壓蒸干，剩余物用乙醇-乙醚（2:1)重結(jié)晶得到鹽酸多奈哌齊（1)25.2g，收率89%，純度 99.9%〇
【主權(quán)項】
1. 一種鹽酸多奈哌齊的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括如下步驟： a、 化合物π與化合物m在路易斯酸離子液體催化劑條件下反應，一鍋法制得化合物 IV； b、 化合物IV經(jīng)過還原、成鹽制得化合物I; 合成路線如下：?2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸多奈哌齊的制備方法，其特征在于：步驟a所述路易斯酸 離子液體催化劑由季胺鹽與路易斯酸反應得到。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸多奈哌齊的制備方法，其特征在于:所述的季胺鹽為三乙 胺鹽酸鹽、氯化N-烷基吡啶或氯化1，3-二烷基咪唑。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸多奈哌齊的制備方法，其特征在于:所述的路易斯酸為無 水三氯化鋁、無水三氯化鐵或無水氯化鋅。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸多奈哌齊的制備方法，其特征在于，路易斯酸離子液體催 化劑合成步驟為:在氮氣保護下，將季胺鹽與路易斯酸按照摩爾比1:1~1:6分批混合，得到 路易斯酸離子液體。6. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的鹽酸多奈哌齊的制備方法，其特征在于:步驟a化合物Π 、化 合物m和離子液體中路易斯酸之間摩爾比為1:1~1.1:2~3。7. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的鹽酸多奈哌齊的制備方法，其特征在于:步驟a具體步驟為： 化合物Π 與化合物m在路易斯酸離子液體催化劑條件下，控制反應溫度40~60°C并維持時 間4~5小時，發(fā)生醛酮縮合反應;升溫到145~175°C并維持反應5~6小時，發(fā)生付克烷基化 反應。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種鹽酸多奈哌齊的制備方法，將3-氯-1-(3，4-二甲氧基苯基)丙烷-1-酮(Ⅱ)和N-芐基-4-哌啶基甲醛(Ⅲ)在路易斯酸離子液體催化劑條件下反應，一鍋法制得1-芐基-4-(5，6二甲氧基-1-茚酮-2-亞甲基)-哌啶(Ⅳ)，再經(jīng)過還原、成鹽得到鹽酸多奈哌齊(Ⅰ)。本發(fā)明具有工藝簡單，生產(chǎn)成本低，環(huán)境友好的特點，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D211/32
【公開號】CN105418488
【申請?zhí)枴緾N201511030894
【發(fā)明人】孫松, 劉桂軍, 李文婷
【申請人】山東羅欣藥業(yè)集團股份有限公司
【公開日】2016年3月23日
【申請日】2015年12月31日