Tak-875類似物及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及TAK-875類似物及其制備方法與在降血糖方 面的醫(yī)藥用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（IDF)2014年的報道，全世界有3.87億人患有糖尿病，預(yù)計， 2035年糖尿病患者將增加2.05億，世界各地的糖尿病患者中有90 %的為二型糖尿病病人。 二型糖尿病(過去稱為非胰島素依賴或成人發(fā)病型糖尿?。┯捎谌梭w無法有效利用胰島素 造成。GPR40是一種G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，主要表達在胰島β細(xì)胞和小腸的內(nèi)分泌細(xì)胞。 GPR40是一種新型的治療二型糖尿病的靶標(biāo)。由日本武田制藥公司開發(fā)的二型糖尿病治療 藥物ΤΑΚ-875(本發(fā)明命名為化合物1)是一種口服有效的GPR40受體激動劑。作為葡萄糖依 賴性藥物，有效降低了低血糖風(fēng)險。但其藥效和藥動方面還有待進一步提高。
[0003] ΤΑΚ-87 5的結(jié)構(gòu)如下：


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于，克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種TAK-875類似物及其制備方 法，本發(fā)明還提供TAK-875類似物的制藥應(yīng)用。
[0006] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0007] 一、TAK-875類似物
[0008] 本發(fā)明所述的TAK-875類似物具有通式（I)所示的結(jié)構(gòu)，及其各種光學(xué)異構(gòu)體，藥 學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物以及前藥：
[0010]其中通式（I)中是立體構(gòu)型為R或S光學(xué)純度或消旋體，優(yōu)選是S構(gòu)型光學(xué)純異構(gòu) 體。
[0011 ] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，TAK-875亞砜類似物，為如下化合物之一：
[0012] 2-((35)-6-((2'，6'-二甲基-4'-(3-(甲亞磺?；?丙氧基-[1，1'-聯(lián)苯基]-3-基） 甲氧基)-2，3-苯并二氫呋喃-3-基）乙酸、
[0013] 2-((5)-6-((2'，6'-二甲基-4'-(3-((5)-甲亞磺?；┍趸?-[1，1'-聯(lián)苯基]_ 3_基）甲氧基)_2，3-苯并二氫呋喃-3-基）乙酸、
[0014] 2-((幻-6-((2'， 6'-二甲基-4'-(3-((1〇-甲亞磺?；┍趸?-[1，1'-聯(lián)苯基]-3_基）甲氧基)_2，3-苯并二氫呋喃-3-基）乙酸。
[0015] 二、TAK-875類似物的制備方法
[0016] TAK-875類似物的制備方法，其特征在于包括下列之一：
[0017] (1)合成路線1:2與對甲基苯磺酰氯反應(yīng)得到化合物3，化合物4與3-醛基苯硼酸發(fā) 生鈴木反應(yīng)得到化合物5。在碳酸鉀存在下，化合物3與化合物5反應(yīng)得到化合物6，硼氫化鈉 還原得化合物7。中間體8是根據(jù)文獻報道(W0 2012/111849A1)方法合成?；衔?與中間 體8發(fā)生Mitsunobu反應(yīng)得化合物9，最后經(jīng)過氧化，水解得終產(chǎn)物11。
[0018] 合成路線1:
[0020] 上述合成路線1反應(yīng)式的試劑與條件是：（a)對甲苯磺酰氯，三乙胺，二氯甲烷，30 °C，77.0%(co%);(b)3-醛基苯硼酸，雙三苯基膦二氯化鈀，二甲基亞砜，碳酸鈉（2M)，85 °〇，71.5%(?%);((：)碳酸鉀，二甲基甲酰胺，90°〇，80.0%(?%)4(1)硼氫化鈉，甲醇，四 氫呋喃，〇°C_室溫，87.7 % (ω% ); (e)中間體8，三苯基膦，偶氮二甲酸二乙酯，四氫呋喃，室 溫，65.8%(?%);(〇30%(?%)雙氧水，三氟乙酸，甲醇，四氫呋喃，〇°〇室溫，84.5% (ω% );(g)甲醇，四氫呋喃，2M氫氧化鈉，50°C，鹽酸(2M)，0°C，61·5% (ω% )。
[0021] 制備上述ΤΑΚ-875類似物的關(guān)鍵中間體2-((3S) -6-((2 '，6 ' -二甲基-4 ' -(3-(甲亞 磺?；?丙氧基)聯(lián)苯基-3-基）甲氧基)_2，3-苯并二氫呋喃-3-基）乙酸甲酯（10)，該中間體 的制備方法如下：
[0022]稱量(S)-2-(6-((2'，6'_二甲基_4'-(3-(甲硫基)丙氧基)聯(lián)苯基-3-基）甲氧基)_ 2,3-苯并二氫呋喃-3-基）乙酸甲酯于反應(yīng)瓶中，加入甲醇和四氫呋喃，冰浴下，滴加30%雙 氧水，滴加完雙氧水后再滴加三氟乙酸，反應(yīng)半小時后，撤冰浴，室溫反應(yīng)兩天，濃縮，經(jīng)柱 層析分離得到產(chǎn)物。
[0023] 本發(fā)明的TAK-875類似物2-((3S)-6-((2'，6'_二甲基_4'-(3-(甲亞磺?；┍?基)聯(lián)苯基-3-基）甲氧基)-2，3-苯并二氫呋喃-3-基)乙酸(11)的合成方法為：
[0024] 稱量2-((3S)-6-((2'，6'_二甲基_4'-(3-(甲亞磺?；┍趸┞?lián)苯基-3-基）甲 氧基）-2,3_苯并二氫呋喃-3-基）乙酸甲酯溶于甲醇和四氫呋喃混合液中，加入2M氫氧化 鈉，50°C反應(yīng)2小時；移至冰浴中2M鹽酸酸化，有大量白色固體析出，用乙酸乙酯萃取三遍， 再用飽和氯化鈉溶液洗兩遍，無水硫酸鎂干燥后，濃縮，經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物。
[0025] ⑵拆分路線2:利用CHIRALPAKADH柱子，手性制備拆分化合物11，得化合物12和 13.
[0026] 拆分路線2:
[0028]上述拆分路線2反應(yīng)式的試劑與條件是：（a)CHIRALPAKADH手性色譜柱，二氧化 碳/甲醇(60/40，V/V)。
[0029] (3)合成路線3:在催化劑四異丙氧基鈦，氧化劑過氧化羥基異丙苯，手性配體D-(-)-酒石酸二乙酯的存在下，從化合物9不對稱合成化合物14，水解得化合物16.化合物17 的合成相似于化合物16的合成，只是將手性配體換成了L-( + )_酒石酸二乙酯。
[0030] 合成路線3:
[0032]上述合成路線3反應(yīng)式的試劑與條件是：（a)四異丙氧基鈦，過氧化羥基異丙苯，D-(_)-酒石酸二乙酯，二氯甲烷，-15°〇，77.5%(?%);(13)甲醇，四氫呋喃，21氫氧化鈉，50 °C，2M鹽酸，0°C，61.5% (ω% )，66.4%非對映異構(gòu)體過量值；（c)四異丙氧基鈦，過氧化羥 基異丙苯，L_( + )_酒石酸二乙酯，二氣甲燒，_15°C，72·5%(ω%);(d)甲醇，四氛咲喃，2Μ氛 氧化鈉，50°C，2M鹽酸，0°C，67.5% (ω% )，71.0%非對映異構(gòu)體過量值。
[0033]本發(fā)明制備上述ΤΑΚ-875類似物的關(guān)鍵中間體為2-((S)-6-((2'，6'_二甲基-4'-(3-((S)_甲亞磺?；?丙氧基)聯(lián)苯基-3-基）甲氧基)-2,3_苯并二氫呋喃-3-基）乙酸甲酯 (14)或2-((S)-6-((2'，6'_二甲基_4'-(3-((1〇-甲亞磺?；┍趸┞?lián)苯基-3-基）甲氧 基)-2,3_苯并二氫呋喃-3-基)乙酸甲酯（15)，該中間體的不對稱制備方法如下：
[0034] 稱量(S)-2-(6-((2'，6'_二甲基_4'-(3-(甲硫基)丙氧基)聯(lián)苯基-3-基）甲氧基)-2,3_苯并二氫呋喃-3-基）乙酸甲酯于反應(yīng)瓶中，加入溶劑，滴加四異丙氧基鈦，再滴加D-(-)_酒石酸二乙酯或L-( + )_酒石酸二乙酯，室溫攪拌5分鐘，冷卻至-15°C，滴加氧化劑，反 應(yīng)2小時，濃縮，經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物。
[0035]優(yōu)選的，此制備方法中所用溶劑為鹵代烴，芳香烴或二氧六環(huán)，進一步優(yōu)選的，為 二氯甲烷，三氯甲烷，苯，甲苯，二甲苯或二氧六環(huán)。
[0036]優(yōu)選的，此制備方法中的氧化劑為過氧化羥基異丙苯或過氧化叔丁醇。
[0037] 優(yōu)選的，此制備方法，加入氧化劑后，反應(yīng)溫度控制在_20°C至_10°C之間，進一步 優(yōu)選-15°C。
[0038]本發(fā)明所述的TAK-875類似物2-((S)-6-((2'，6'_二甲基-4'-(3-((S)_甲亞磺酰 基)丙氧基)聯(lián)苯基-3-基）甲氧基)-2,3_苯并二氫呋喃-3-基）乙酸（16)或2-((S)-6-((2'， 6'-二甲基-4'-(3-((1〇-甲亞磺?；?丙氧基)聯(lián)苯基-3-基）甲氧基)-2,3-苯并二氫呋喃-3-基）乙酸（17)的合成方法：
[0039] 稱量2-((S)-6-((2'，6'_二甲基-4'-(3-((S)_甲亞磺?；?丙氧基)聯(lián)苯基-3-基） 甲氧基)-2,3_苯并二氫呋喃-3-基）乙酸甲酯或2-((S)-6-((2'，6'_二甲基-4'-(3-((R)_甲 亞磺酰基）丙氧基)聯(lián)苯基-3-基）甲氧基)-2，3-苯并二氫呋喃-3-基）乙酸甲酯溶于甲醇和 四氫呋喃混合液中，加入2M氫氧化鈉，50°C反應(yīng)2小時;移至冰浴中2M鹽酸酸化，有大量白色 固體析出，用乙酸乙酯萃取三遍，再用飽和氯化鈉溶液洗兩遍，無水硫酸鎂干燥后，濃縮，經(jīng) 柱層析分離得到產(chǎn)物。
[0040] 三、TAK-875類似物的應(yīng)用
[00411本發(fā)明的化合物11，12，13以及對照藥物1 (TAK-875)體外GPR40激動活性是通過HEK293/GPR40/NFAT/ma細(xì)胞系鈣流活性實驗來實現(xiàn)的。HEK293/GPR40/NFAT/ma細(xì)胞系 在含10%胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)。24小時后去除培養(yǎng)基。加入不含鈣離子的Flu08， 培養(yǎng)1小時，細(xì)胞板，化合物板和移液吸頭放到FLIPR的相應(yīng)位置讀數(shù)。結(jié)果由ScreenWorks 軟件獲得，EC5q值由Prism5軟件算得。
[0042] 本發(fā)明的11，12，13以及對照藥物1(TAK- 8 7 5)的藥物動力學(xué)研究。分別在6只 Wistar雄性大鼠上實施，給藥劑量為3mg/kg。藥物灌胃后，收集血樣，離心的血漿，乙腈加到 血漿中，離心，由LC/MC檢測上清液的化合物濃度，藥動參數(shù)由DAS2.0計算得到。
[0043] 本發(fā)明的1，11，16和17的藥效學(xué)作用是通過對鏈佐菌素(STZ)所致的大鼠二型糖 尿病模型的降血糖作用來實現(xiàn)的。首先建立大鼠二型糖尿病模型。然后取糖尿病模型大鼠 給藥前禁食不禁水>l〇h后，稱重，測空腹血糖值，隨機分為1組、11組、16組、17組和Control 組，每組3只。分別將1、11、16、17用Tween-80溶成濃度為5 %溶液，給藥劑量為5mg/kg，給藥 方式為口服灌胃；Control組只給予Tween-80溶液口服灌胃，5組大鼠每天灌藥1次。連續(xù)灌 藥21d后，對5組大鼠行0GTT實驗，方法為:實驗前大鼠禁食不禁水> 1Oh，測空腹血糖，給藥lh 后再測血糖，然后給予每只大鼠lg/kg葡萄糖灌胃前測血糖，再分別在30、60、120分鐘尾尖 取血測血糖。測量血糖濃度。在劑量依賴的相關(guān)性研究中，相對control組的統(tǒng)計學(xué)意義評 估是通過Tukey檢驗實現(xiàn)的。
[0044]含有本發(fā)明化合物的藥物組合物。
[0045]本發(fā)明化合物的前藥形式，如化合物的甲酯，化合物的乙酯形式等等。
[0046]本發(fā)明的部分衍生物可以游離形式或以鹽形式存在。本領(lǐng)域技術(shù)人員己知許多化 合物類型的藥學(xué)上可接受的鹽及其制備方法。藥學(xué)上可接受的鹽包括常規(guī)的無毒性的鹽， 包括這樣的化合物堿與無機或有機酸形成的季銨鹽。
[0047]本發(fā)明的化合物可形成水合物或溶劑合物。本領(lǐng)域熟練人員己知將化合物與水一 起凍干時所形成的水合物或在溶液中與合適的有機溶劑濃縮時形成溶劑合物的方法。 [0048]本發(fā)明包含含有治療量本發(fā)明化合物的藥物，和一種或多種藥學(xué)上可接受載體 和/或賦形劑的藥物組合物。載體包括如鹽水，緩沖鹽水，葡萄糖，水，甘油，乙醇和它們的結(jié) 合物，下文更詳細(xì)地論述。如果需要，該組合物還可以包含較小量的潤濕劑或乳化劑，或pH 緩沖劑。該組合物可以是液體，懸浮液，乳劑，片劑，丸劑，膠囊，持續(xù)釋放制劑或粉末。該組 合物可以用傳統(tǒng)的黏合劑和載體如三酸甘油酯配制成栓劑?？诜苿┛梢园?biāo)準(zhǔn)載體如 藥物品級的甘露糖醇，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，糖精鈉，纖維素和碳酸鎂等等。視需要制劑而 定，配制可以設(shè)計混合，制粒和壓縮或溶解成分。在另一個途徑中，該組合物可以配制成納 米顆粒。
[0049]使用的藥物載體可以為固體或者液體。
[0050]典型的固體載體包括乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石，凝膠，瓊脂，果膠，阿拉伯膠，硬脂 酸鎂，硬脂酸等等。固體載體可以包括一種或多種可能同時作為增香劑，潤滑劑，增溶劑，懸 浮劑，填料，助流劑，壓縮助劑，粘合劑或片劑-崩解劑的物質(zhì)；它還可以是包封材料。在粉末 中，載體為精細(xì)粉碎的固體，它與精細(xì)粉碎的活性成分的混合。在片劑中活性成分與具有必 要的壓縮性質(zhì)的載體以合適的比例混合，以需要的形狀和大小壓縮。粉末和片劑優(yōu)選包含 至多99 %活性成分。合適的固體載體包括，例如，磷酸鈣，硬脂酸鎂，滑石，糖，乳糖，糊精，淀 粉，凝膠，纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉鹽，聚乙烯吡咯烷酮，低熔點蠟和離子交換 樹脂。
[0051]典型的液體載體包括糖漿，花生油，橄欖油，水等等。液體載體用于制備溶液，懸浮 液，乳劑，糖漿，酊劑和密封的組合物?；钚猿煞挚梢匀芙饣驊腋∮谒帉W(xué)上可接受的液體載 體如水