一種熊去氧膽酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及生化制藥領(lǐng)域,尤其涉及一種熊去氧膽酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]目前,國(guó)內(nèi)外合成熊去氧膽酸的起始原料有鵝去氧膽酸和牛羊膽酸兩種,而無(wú)論采用何種原料合成熊去氧膽酸都需要先制取7-酮去氧膽酸,再經(jīng)過(guò)氫化還原得到熊去氧膽酸。
[0003]現(xiàn)在大多數(shù)熊去氧膽酸的制備工藝都是采用醇+金屬鈉體系進(jìn)行氫化還原反應(yīng),此體系在進(jìn)行氫化還原反應(yīng)時(shí)立體選擇性較差,大概只有80%的7-酮去氧膽酸還原成熊去氧膽酸,另外20%還原成鵝去氧膽酸,反應(yīng)完成后還需要進(jìn)行分離純化,最后得到的熊去氧膽酸產(chǎn)品大概只有鵝去氧膽酸的60%,產(chǎn)品收率不高;且產(chǎn)品質(zhì)量較差。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004]本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處,提供一種生產(chǎn)路線短、收率高、質(zhì)量好的一種熊去氧膽酸的制備方法。
[0005]為了達(dá)到上述目的,本發(fā)明采用以下方案:一種熊去氧膽酸的制備方法,其特征在于包括以下步驟:以鵝去氧膽酸為起始原料經(jīng)過(guò)常用的方法氧化生成7-酮去氧膽酸;將7-酮去氧膽酸溶解于溶劑中,加入手性催化劑,堿性條件下,維持壓力在0?20MPa,通入氫氣在15?81°C下進(jìn)行氫化還原反應(yīng)反應(yīng)完成后蒸餾除溶劑;加入13?95倍純化水,然后加入酸液使氫化還原反應(yīng)后的產(chǎn)物結(jié)晶;將固體和液體分離,洗滌干燥后,所得固體粉末即為熊去氧膽酸。
[0006]如上所述的一種熊去氧膽酸的制備方法,其特征在于所述的溶劑為醇類或者酯類溶劑。
[0007]如上所述的一種熊去氧膽酸的制備方法,其特征在于所述的醇類溶劑為醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇或仲丁醇中的一種或者兩者以上的混合物。
[0008]如上所述的一種熊去氧膽酸的制備方法,其特征在于所述的酯類溶劑為乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、碳酸二甲酯或碳酸二乙酯中的一種或者兩者以上的混合物。
[0009]如上所述的一種熊去氧膽酸的制備方法,其特征在于所述的溶劑的重量為7-酮去氧膽酸重量的10?95倍。
[0010]如上所述的一種熊去氧膽酸的制備方法,其特征在于所述的手性催化劑為鎳、鈀、鉬、釕、銠、銥或鉻酸銅中的一種或者兩種以上的混合物。
[0011]如上所述的一種熊去氧膽酸的制備方法,其特征在于所述的手性催化劑用量為7-酮去氧膽酸重量的1/51000?1/110倍。
[0012]如上所述的一種熊去氧膽酸的制備方法,其特征在于保持溶液的堿性條件所用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、三乙胺、二乙胺、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀中的一種或者兩種以上的混合物。
[0013]如上所述的一種熊去氧膽酸的制備方法,其特征在于所述的酸液為鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、草酸、氫氟酸、硼酸、氫溴酸或三氟乙酸中的一種或兩種以上的混合物。
[0014]本發(fā)明的生成方法具體包括如下步驟:
[0015]1.將氫化反應(yīng)釜抽真空,盡可能將反應(yīng)釜內(nèi)的空氣除盡;
[0016]2.向反應(yīng)釜內(nèi)通入氮?dú)庵练磻?yīng)釜表壓為0.2?0.3MPa,排掉氮?dú)?。如此重?fù)2?3次,盡可能將反應(yīng)釜內(nèi)的空氣置換干凈;
[0017]3.將10?95倍溶劑投入反應(yīng)釜中,投入7-酮去氧膽酸,加堿,攪拌溶解,加入1/51000?1/110重量的催化劑;
[0018]4.向反應(yīng)釜內(nèi)通入氫氣至反應(yīng)釜表壓為0.2?0.3MPa,排掉氫氣。如此重復(fù)2?3次,盡可能將反應(yīng)釜內(nèi)充滿氫氣;
[0019]5.維持反應(yīng)釜內(nèi)壓力為0?20MPa,溫度10?80°C反應(yīng);
[0020]6.取樣液相檢測(cè)反應(yīng)完全后,蒸餾,盡可能除盡溶劑;
[0021]7.加入10?100倍體積水,攪拌溶解后,酸化結(jié)晶;
[0022]8.固液分離、洗滌、干燥;
[0023]本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明以鵝去氧膽酸為起始原料經(jīng)過(guò)常用的方法氧化生成7_酮去氧膽酸,7-酮去氧膽酸在手性催化劑催化加氫還原生成熊去氧膽酸。本發(fā)明7-酮去氧膽酸還原時(shí)生成熊去氧膽酸收率達(dá)到99%以上,極少鵝去氧膽酸產(chǎn)生,減少了一般工藝后續(xù)的純化步驟。本發(fā)明工藝路線合理,反應(yīng)條件溫和,操作易于控制,收率高。
【具體實(shí)施方式】
[0024]下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步描述:
[0025]實(shí)施例一
[0026]用氮?dú)庵脫Q氫化反應(yīng)釜中的空氣,加入甲醇100L,攪拌溶解后加入7-酮去氧膽酸10Kg、乙醇鉀4Kg、l#催化劑0.2克。用氫氣置換反應(yīng)釜中的氮?dú)夂?,保持反?yīng)釜內(nèi)氫氣壓力15Mpa,常溫反應(yīng)5小時(shí)。蒸餾除盡反應(yīng)釜內(nèi)溶劑,加入200L純化水,攪拌溶解,1: 1鹽酸調(diào)節(jié)PH4,離心,純化水洗滌濾餅至洗水PH大于5。75°C真空干燥至水分小于0.5%,得到熊去氧膽酸9.5Kg。
[0027]實(shí)施例二
[0028]用氮?dú)庵脫Q氫化反應(yīng)釜中的空氣,加入乙醇100L,攪拌溶解后加入7-酮去氧膽酸10Kg、碳酸氫鈉4Kg、2#催化劑0.5g克。用氫氣置換反應(yīng)釜中的氮?dú)夂?,保持反?yīng)釜內(nèi)氫氣壓力lOMpa,常溫反應(yīng)3小時(shí)。蒸餾除盡反應(yīng)釜內(nèi)溶劑,加入150L純化水,攪拌溶解,1: 2硫酸調(diào)節(jié)PH3,離心,純化水洗滌濾餅至洗水PH大于5。75°C真空干燥至水分小于0.5%,得到熊去氧膽酸9.4Kg。
[0029]實(shí)施例三
[0030]用氮?dú)庵脫Q氫化反應(yīng)釜中的空氣,加入叔丁醇200L,攪拌溶解后加入7-酮去氧膽酸10Kg、碳酸鈉4Kg、3#催化劑lg克。用氫氣置換反應(yīng)釜中的氮?dú)夂?,保持反?yīng)釜內(nèi)氫氣壓力5Mpa,常溫反應(yīng)4小時(shí)。蒸餾除盡反應(yīng)釜內(nèi)溶劑,加入300L純化水,攪拌溶解,1: 3鹽酸調(diào)節(jié)PH3,離心,純化水洗滌濾餅至洗水PH大于5。75°C真空干燥至水分小于0.5%,得到熊去氧膽酸9.6Kg。
[0031]實(shí)施例四
[0032]用氮?dú)庵脫Q氫化反應(yīng)釜中的空氣,加入異丙醇300L,攪拌溶解后加入7-酮去氧膽酸10Kg、氫氧化鈉4Kg、4#催化劑lg克。用氫氣置換反應(yīng)釜中的氮?dú)夂?,保持反?yīng)釜內(nèi)氫氣壓力2Mpa,常溫反應(yīng)4小時(shí)。蒸餾除盡反應(yīng)釜內(nèi)溶劑,加入300L純化水,攪拌溶解,1: 5磷酸鹽酸調(diào)節(jié)PH3,離心,純化水洗滌濾餅至洗水PH大于5。75°C真空干燥至水分小于0.5%,得到熊去氧膽酸9.3Kg。
[0033]實(shí)施例五
[0034]用氮?dú)庵脫Q氫化反應(yīng)釜中的空氣,加入乙酸乙酯200L,攪拌溶解后加入7-酮去氧膽酸10Kg、三乙胺4Kg、5#催化劑0.4克。用氫氣置換反應(yīng)釜中的氮?dú)夂?,保持反?yīng)釜內(nèi)氫氣壓力0.2Mpa,常溫反應(yīng)10小時(shí)。蒸餾除盡反應(yīng)釜內(nèi)溶劑,加入200L純化水,攪拌溶解,
2: 1鹽酸調(diào)節(jié)PH4,離心,純化水洗滌濾餅至洗水PH大于5。75°C真空干燥至水分小于0.5%,得到熊去氧膽酸9.4Kg。
[0035]實(shí)施例六
[0036]用氮?dú)庵脫Q氫化反應(yīng)釜中的空氣,加入碳酸二甲酯150L,攪拌溶解后加入7-酮去氧膽酸10Kg、叔丁醇鈉5Kg、6#催化劑100克。用氫氣置換反應(yīng)釜中的氮?dú)夂?,保持反?yīng)釜內(nèi)氫氣壓力0.1Mpa,常溫反應(yīng)15小時(shí)。蒸餾除盡反應(yīng)釜內(nèi)溶劑,加入500L純化水,攪拌溶解,3: 1鹽酸調(diào)節(jié)PH4,離心,純化水洗滌濾餅至洗水PH大于5。75°C真空干燥至水分小于
0.5%,得到熊去氧膽酸9.4Kg。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種熊去氧膽酸的制備方法,其特征在于包括以下步驟:將7-酮去氧膽酸溶解于溶劑中,加入手性催化劑,堿性條件下,維持壓力在0?20MPa,通入氫氣在15?81°C下進(jìn)行氣化還原反應(yīng),反應(yīng)完成后蒸懼除溶劑;加入13?95倍純化水,然后加入酸液使氣化還原反應(yīng)后的產(chǎn)物結(jié)晶;將固體和液體分離,洗滌干燥后,所得固體粉末即為熊去氧膽酸。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種熊去氧膽酸的制備方法,其特征在于所述的溶劑為醇類或者酯類溶劑。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種熊去氧膽酸的制備方法,其特征在于所述的醇類溶劑為醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇或仲丁醇中的一種或者兩者以上的混合物。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種熊去氧膽酸的制備方法,其特征在于所述的酯類溶劑為乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、碳酸二甲酯或碳酸二乙酯中的一種或者兩者以上的混合物。5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種熊去氧膽酸的制備方法,其特征在于所述的溶劑的重量為7-酮去氧膽酸重量的10?95倍。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種熊去氧膽酸的制備方法,其特征在于所述的手性催化劑為鎳、鈀、鉬、釕、銠、銥或鉻酸銅中的一種或者兩種以上的混合物。7.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的一種熊去氧膽酸的制備方法,其特征在于所述的手性催化劑用量為7-酮去氧膽酸重量的1/51000?1/110倍。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種熊去氧膽酸的制備方法,其特征在于保持溶液的堿性條件所用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、三乙胺、二乙胺、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀中的一種或者兩種以上的混合物。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種熊去氧膽酸的制備方法,其特征在于所述的酸液為鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、草酸、氫氟酸、硼酸、氫溴酸或三氟乙酸中的一種或兩種以上的混合物。
【專利摘要】一種熊去氧膽酸的制備方法,涉及生化制藥領(lǐng)域?,F(xiàn)有技術(shù)的一種熊去氧膽酸的制備方法在進(jìn)行氫化還原反應(yīng)時(shí)立體選擇性較差、且該方法生產(chǎn)路線較長(zhǎng)、產(chǎn)品收率不高、產(chǎn)品質(zhì)量較差。本發(fā)明包括以下步驟:將7-酮去氧膽酸溶解于溶劑中,加入手性催化劑,堿性條件下,維持壓力在0~20MPa,通入氫氣在15~81℃下進(jìn)行氫化還原反應(yīng),反應(yīng)完成后蒸餾除溶劑;加入13~95倍純化水,然后加入酸液使氫化還原反應(yīng)后的產(chǎn)物結(jié)晶;將固體和液體分離,洗滌干燥后,所得固體粉末即為熊去氧膽酸。本發(fā)明生產(chǎn)路線短、產(chǎn)品收率高、產(chǎn)品質(zhì)量好。
【IPC分類】C07J9/00
【公開號(hào)】CN105418712
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410495534
【發(fā)明人】鄧家國(guó)
【申請(qǐng)人】常德云港生物科技有限公司
【公開日】2016年3月23日
【申請(qǐng)日】2014年9月17日