一種以乳清酸為原料制備5-氨基-1,2二氫吡唑-3-酮的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明屬于藥物中間體合成領(lǐng)域,具體涉及一種從乳清酸制備5-氨基-1,2二氫吡 唑-3-酮的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 乳清酸的化學(xué)名稱為脲嘧啶-6-羧酸,是一種生物內(nèi)源性物質(zhì)。
[0003] 氨基取代的吡唑化合物是一類非常有用的藥物中間體,5-氨基_1,2二氫吡唑-3-酮在合成含氮的稠環(huán)芳香化合物方面具有廣泛的應(yīng)用。通過縮合環(huán)化反應(yīng),所得化合物表 現(xiàn)出多種生物活性,并且在醫(yī)學(xué)上可用于PET成像(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters ,2013,23(4) ,1017-1021 )。此外,5-氨基-I,2二氫吡唑-3-酮也是一種丙氨酸消旋 酶的抑制劑。
[0004] 5-氨基_1,2二氫吡唑-3-酮通常由氰基乙酰肼在強(qiáng)堿性條件下發(fā)生環(huán)化反應(yīng)制 得。但是,該方法存在缺陷一氰基乙酰肼在強(qiáng)堿性環(huán)境中不穩(wěn)定,尤其會發(fā)生水解反應(yīng),這 大大地影響了目標(biāo)產(chǎn)物的收率和質(zhì)量,需要改進(jìn)。強(qiáng)堿性條件也對設(shè)備有一定要求。
[0006] 試劑和條件:(III)氫氧化鈉,乙醇。該方法收率為50%左右。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種高效、具備大規(guī)模制備價值的5-氨基_1,2二氫吡唑-3-酮的合成方法,以期解決現(xiàn)有5-氨基_1,2二氫吡唑-3-酮制備方法中存在的副反應(yīng)、收率 低、強(qiáng)堿性環(huán)境等技術(shù)問題。
[0008] 為了實(shí)現(xiàn)上述技術(shù)目的,本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)的。
[0009] 本發(fā)明描述一種以乳清酸為原料制備5-氨基-1,2二氫吡唑-3-酮的方法,具體包 括如下步驟:
[0010] (1)將水合肼與反應(yīng)溶劑加入反應(yīng)瓶中,將溫度升至30~120°C,分3~5次加入乳 清酸,待反應(yīng)物逐漸溶解,攪拌3~6小時,降溫至室溫;加入飽和氯化銨水溶液后,收集析出 的白色固體,干燥,得到5-羥基吡唑-4-羧酸;
[0011] 所述步驟(1)中乳清酸與水合肼的摩爾比為1:3~9;
[0012] 所述步驟(1)的反應(yīng)溶劑為水、乙醇或N,N_二甲基甲酰胺;
[0013] (2)將反應(yīng)溶劑、三乙胺和步驟(1)得到的5-羥基吡唑-4-羧酸加入反應(yīng)瓶中,將體 系溫度升至45~110°C,分3~5次加入疊氮磷酸二苯酯,攪拌4~6小時,降溫至室溫;反應(yīng)結(jié) 束后加入氯化銨水溶液;濃縮反應(yīng)液,加入飽和氯化銨水溶液后,收集析出的白色固體,干 燥,得到5-氨基-1,2二氫吡唑-3-酮;
[0014] 所述步驟(2)中5-羥基吡唑-4-羧酸:三乙胺:疊氮磷酸二苯酯的摩爾比為1:1.5~ 2:1.2~1.5;
[0015]所述步驟⑵的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、甲苯或正己烷。
[0016] 進(jìn)一步的,所述步驟(1)中:乳清酸與水合肼的摩爾比為1:5;反應(yīng)溶劑為水;所述 步驟(2)中:5-羥基吡唑-4-羧酸:三乙胺:疊氮磷酸二苯酯的摩爾比為1:2:1.5;反應(yīng)溶劑為 甲苯。
[0017] 本發(fā)明的制備方法原理是:以乳清酸為原料,1)與水合肼反應(yīng)生成5-羥基吡唑-4-羧酸;2)三乙胺作堿,5-羥基吡唑-4-羧酸與疊氮磷酸二苯酯(DPPA)反應(yīng),發(fā)生Curtis重排, 水解后生成5-氨基-1,2二氫吡唑-3-酮。
[0018] 反應(yīng)式如下:
[0020] 與現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明具有以下技術(shù)效果:
[0021] 1、本發(fā)明以廉價易得的天然物質(zhì)為原料,不使用強(qiáng)堿,副產(chǎn)物安全。
[0022] 2、本發(fā)明中II步驟收率可達(dá)90%,并且后處理簡單,只需蒸除溶劑,加入氯化銨飽 和水溶液即可析出產(chǎn)品。
[0023] 3、本發(fā)明工藝選擇合理,設(shè)備要求低,操作簡單,產(chǎn)率高,總收率可達(dá)83 %,易于放 大,適于大規(guī)模制備5-氨基-1,2二氫吡唑-3-酮。
【具體實(shí)施方式】
[0024]以下結(jié)合具體實(shí)施例詳述本發(fā)明,但本發(fā)明不局限于下述實(shí)施例。
[0025] 實(shí)施例1
[0026] (1)將水(500mL)和水合肼(50%水溶液,300mL,3.0mol,3.0eq)加入反應(yīng)瓶中,將 體系溫度升至60°C。分3次加入乳清酸(化合物I,156g,I .Omol,I .Oeq.),反應(yīng)物逐漸溶解, 在該溫度下攪拌3小時,降溫至室溫。加入飽和氯化銨水溶液500mL,有白色固體析出。收集 該沉淀,干燥,得到5-羥基吡唑-4-羧酸110.3g(產(chǎn)率86% )。
[0027] (2)將四氫呋喃(500mL)、三乙胺(104.0!1^,0.75111〇1,1.569)和步驟(1)得到的5-羥 基吡唑_4_羧酸(64g,(^5molj. 〇e(1)加入反應(yīng)瓶中,將體系溫度升至5〇°C。分3次加入疊氮 磷酸二苯酯(DPPA,130mL,0.6mol,1.2eq.),在該溫度下攪拌4小時,降溫至室溫。濃縮反應(yīng) 液,加入飽和氯化銨水溶液500mL,收集析出的白色沉淀,干燥,得到5-氨基-1,2二氫吡唑-3-酮36.(^(產(chǎn)率73%)。 13〇匪1?(4001抱,0150-(16):3 = 171,166,75。
[0028] 實(shí)施例2
[0029] (1)將水(500mL)和水合肼(50%水溶液,500mL,5.0mol,5.0eq)加入反應(yīng)瓶中,將 體系溫度升至90°C。分3次加入乳清酸(化合物I,156g,I .Omol,I .Oeq.),反應(yīng)物逐漸溶解, 在該溫度下攪拌5小時,降溫至室溫。加入飽和氯化銨水溶液500mL,有白色固體析出。收集 該沉淀,干燥,得到5-羥基吡唑-4-羧酸121.5g(產(chǎn)率95 % )。
[0030] (2)將甲苯(500mL)、三乙胺(138.6!1^,1.〇111〇1,2.〇69)和步驟(1)得到的5-羥基吡 P坐-4-羧酸(64g,0.5mol,1.0 eq)加入反應(yīng)瓶中,將體系溫度升至80°C。分5次加入疊氮磷酸 二苯酯(DPPA,162.5mL,0.75moI,1.5eq.),在該溫度下攪拌5小時,降溫至室溫。濃縮反應(yīng) 液,加入飽和氯化銨水溶液500mL,收集析出的白色沉淀,干燥,得到5-氨基-1,2二氫吡唑-3-酮44.7g(產(chǎn)率90% ) C313C NMR(400MHz,DMS0-d6): δ = 171,166,75。
[0031] 實(shí)施例3
[0032] (1)將水(500mL)和水合肼(50%水溶液,45〇11^,4.5111〇1,4.569)加入反應(yīng)瓶中,將 體系溫度升至l〇〇°C。分5次加入乳清酸(化合物I,156g,I .Omol,I .Oeq.),反應(yīng)物逐漸溶解, 在該溫度下攪拌3.5小時,降溫至室溫。加入飽和氯化銨水溶液500mL,有白色固體析出。收 集該沉淀,干燥,得到5-羥基吡唑-4-羧酸116.2g(產(chǎn)率91 % )。
[0033] (2)將正己烷(500mL)、三乙胺(104.0!1^,0.75111〇1,1.569)和步驟(1)得到的5-羥基 吡唑-4-羧酸(64g,0.5mol,1.0 eq)加入反應(yīng)瓶中,將體系溫度升至45°C。分5次加入疊氮磷 酸二苯酯(DPPA,130mL,0.6mol,1.2eq.),在該溫度下攪拌4.5小時,降溫至室溫。濃縮反應(yīng) 液,加入飽和氯化銨水溶液500mL,收集析出的白色沉淀,干燥,得到5-氨基-1,2二氫吡唑-3-酮40.8g(產(chǎn)率82% ) C313C NMR(400MHz,DMS0-d6): δ = 171,166,75。
[0034] 實(shí)施例4
[0035] (1)將水(500mL)和水合肼(50%水溶液,500mL,5.0mol,5.0eq)加入反應(yīng)瓶中,將 體系溫度升至120°C。分5次加入乳清酸(化合物I,156g,1.0 mol,1.0 eq.),反應(yīng)物逐漸溶解, 在該溫度下攪拌6小時,降溫至室溫。加入飽和氯化銨水溶液500mL,有白色固體析出。收集 該沉淀,干燥,得到5-羥基吡唑-4-羧酸114.5g(產(chǎn)率89 % )。
[0036] (2)將甲苯(500mL)、三乙胺(138.6!1^,1.〇111〇1,2.〇69)和步驟(1)得到的5-羥基吡 P坐-4-羧酸(64g,0.5mol,I .Oeq)加入反應(yīng)瓶中,將體系溫度升至110°C。分5次加入疊氮磷酸 二苯酯(DPPA,130mL,0.6mol,1.2eq.),在該溫度下攪拌6小時,降溫至室溫。濃縮反應(yīng)液,加 入飽和氯化銨水溶液500mL,收集析出的白色沉淀,干燥,得到5-氨基-1,2二氫吡唑-3-酮 43. Ig(產(chǎn)率87% ) C313C NMR(400MHz,DMS0-d6): δ = 171,166,75。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種以乳清酸為原料制備5-氨基-1,2二氫吡唑-3-酮的方法,其特征在于包括如下 步驟: (1) 將水合肼與反應(yīng)溶劑加入反應(yīng)瓶中,將溫度升至30~120°C,分3~5次加入乳清酸, 待反應(yīng)物逐漸溶解,攪拌3~6小時,降溫至室溫;加入飽和氯化銨水溶液后,收集析出的白 色固體,干燥,得到5-羥基吡唑-4-羧酸; 所述步驟(1)中乳清酸與水合肼的摩爾比為1:3~9; 所述步驟(1)的反應(yīng)溶劑為水、乙醇或N,N-二甲基甲酰胺; (2) 將反應(yīng)溶劑、三乙胺和步驟(1)得到的5-羥基吡唑-4-羧酸加入反應(yīng)瓶中,將體系溫 度升至45~110°C,分3~5次加入疊氮磷酸二苯酯,攪拌4~6小時,降溫至室溫;反應(yīng)結(jié)束后 加入氯化銨水溶液;濃縮反應(yīng)液,加入飽和氯化銨水溶液后,收集析出的白色固體,干燥,得 到5-氨基-1,2二氫吡唑-3-酮; 所述步驟(2)中5-羥基吡唑-4-羧酸:三乙胺:疊氮磷酸二苯酯的摩爾比為1:1.5~2 : 1.2 ~1.5; 所述步驟(2)的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、甲苯或正己烷。2. 如權(quán)利要求1所述的一種以乳清酸為原料制備5-氨基-1,2二氫吡唑-3-酮的方法,其 特征在于, 所述步驟(1)中:乳清酸與水合肼的摩爾比為1:5;反應(yīng)溶劑為水; 所述步驟(2)中:5_羥基吡唑-4-羧酸:三乙胺:疊氮磷酸二苯酯的摩爾比為1:2:1.5;反 應(yīng)溶劑為甲苯。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種以乳清酸為原料制備5-氨基-1,2二氫吡唑-3-酮的方法,屬于藥物中間體合成領(lǐng)域。該方法以乳清酸為原料,先是與水合肼反應(yīng)生成5-氧-2,5二氫吡唑-3-羧酸;再以三乙胺作堿,5-氧-2,5二氫吡唑-3-羧酸與疊氮磷酸二苯酯反應(yīng),發(fā)生Curtis重排,水解后生成5-氨基-1,2二氫吡唑-3-酮。本發(fā)明以廉價易得的天然物質(zhì)為原料,不使用強(qiáng)堿,副產(chǎn)物安全;同時工藝選擇合理,設(shè)備要求低,操作簡單,產(chǎn)率高,總收率可達(dá)83%,易于放大,適于大規(guī)模制備5-氨基-1,2二氫吡唑-3-酮。
【IPC分類】C07D231/52
【公開號】CN105541719
【申請?zhí)枴緾N201610082754
【發(fā)明人】畢磊, 柯健, 方晟, 傅辰超
【申請人】安徽工業(yè)大學(xué)
【公開日】2016年5月4日
【申請日】2016年2月3日