具有動(dòng)態(tài)變化刺激的實(shí)時(shí)反饋系統(tǒng)控制技術(shù)平臺(tái)的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2013年7月29日遞交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序號(hào)第61/859,673號(hào)的權(quán)益，其 公開內(nèi)容通過引用全部合并于此。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本公開總體上設(shè)及具有動(dòng)態(tài)變化刺激的組合優(yōu)化。
【背景技術(shù)】
[0004] 當(dāng)前的藥物發(fā)現(xiàn)的努力基本上聚焦于識(shí)別處理特定的預(yù)先選擇的細(xì)胞祀的藥劑。 然而，在許多情況下，單種藥物并不會(huì)修正疾病中的所有異常作用路徑W產(chǎn)生有效治療。由 于包括在藥物刺激時(shí)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)中的代償性變化、冗余性、串?dāng)_和脫祀效應(yīng)的各種因素，針對(duì) 個(gè)體祀的藥物通常具有有限的效力和較差的安全性。對(duì)多個(gè)祀起作用的藥物組合的使用已 顯示為更有效的治療策略。
[0005] 雖然藥物組合可W是有效的，但是研發(fā)用于臨床試驗(yàn)的優(yōu)化的藥物組合可能是非 常有挑戰(zhàn)性的。例如，即使每個(gè)都在一定的濃度(屯劑)下經(jīng)過試驗(yàn)的小量的不同藥物(六種 藥物)也導(dǎo)致了 76 = 117，649種組合。在體外(Vi付〇)試驗(yàn)中從所有117，649種組合徹底篩選 出最期望的組合在勞動(dòng)和時(shí)間方面是龐大的任務(wù)。此外，在體外有效的藥物組合并不總是 表示相同的藥物組合在體內(nèi)（vivo)有效。傳統(tǒng)上，當(dāng)藥物組合在體外成功有效時(shí)，通過保持 相同的劑量比率或者通過調(diào)節(jié)藥物分配W獲得與體外獲得的相同的藥物血液水平，將該組 合應(yīng)用在體內(nèi)。該方法可能受損于吸收、分布、新陳代謝和排泄(ADME)的問題。ADME描述了 有機(jī)體內(nèi)的藥物化合物的部署，并且ADME的四個(gè)特性可W影響藥物水平、動(dòng)力W及由此影 響藥物組合的功效。作為ADME的結(jié)果，從細(xì)胞系到動(dòng)物W及從動(dòng)物到人類的不連續(xù)性造成 了對(duì)有效識(shí)別用于臨床試驗(yàn)的優(yōu)化藥物組合的主要障礙。
[0006] 基于該背景，需要發(fā)展在此描述的組合優(yōu)化技術(shù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 在一些實(shí)施例中，一種優(yōu)化方法，包括：（1)對(duì)系統(tǒng)施加刺激，其中施加刺激包括隨 著時(shí)間而調(diào)節(jié)所述刺激的特性；（2)測(cè)量所述系統(tǒng)對(duì)所述刺激的時(shí)變響應(yīng)；（3)將所述系統(tǒng) 的時(shí)變響應(yīng)擬合到所述系統(tǒng)的模型；W及(4)使用所述系統(tǒng)的模型，識(shí)別所述刺激的特性的 優(yōu)化組合W產(chǎn)生所述系統(tǒng)的期望響應(yīng)。
[000引在其它實(shí)施例中，一種優(yōu)化方法，包括：（1)對(duì)生物系統(tǒng)施加 N種藥物的組合，其中N 為2或更大；（2)執(zhí)行對(duì)所述生物系統(tǒng)中的所述N種藥物的劑量的時(shí)間過程變化的測(cè)量；（3) 執(zhí)行對(duì)響應(yīng)于所述N種藥物所述生物系統(tǒng)的治療效果的時(shí)間過程變化的測(cè)量；（4)將所述劑 量和所述治療效果的測(cè)量結(jié)果擬合到治療效果模型中；W及(5)使用所述治療效果模型，識(shí) 別所述N種藥物的特性的優(yōu)化組合。
[0009]在另外的實(shí)施例中，一種優(yōu)化方法，包括：（1)對(duì)生物系統(tǒng)施加至少一種藥物；（2) 執(zhí)行對(duì)所述生物系統(tǒng)中的所述藥物的劑量的時(shí)間過程變化的測(cè)量；（3)執(zhí)行對(duì)響應(yīng)于所述 藥物所述生物系統(tǒng)的治療效果的時(shí)間過程變化的測(cè)量；（4)將所述劑量和所述治療效果的 測(cè)量結(jié)果擬合到治療效果模型中；W及(5)使用所述治療效果模型，識(shí)別所述藥物的優(yōu)化劑 量，例如所述藥物相對(duì)于時(shí)間的優(yōu)化劑量。
[0010] 本公開涵蓋各種模型，包括二次模型W及其它模型，其中例如Ξ值模型W及更高 階的模型。
[0011] 本公開的其它的方面和實(shí)施例也被涵蓋。前述的概述和下面的詳細(xì)描述并不旨在 將本公開限定于任何特定的實(shí)施例，而是僅僅旨在描述本公開的一些實(shí)施例。
【附圖說明】
[0012] 為了更好地理解本公開的一些實(shí)施例的實(shí)質(zhì)和目的，應(yīng)當(dāng)結(jié)合附圖來參考下面的 詳細(xì)描述。
[0013] 圖1示出了根據(jù)本公開的實(shí)施例的針對(duì)隨著多個(gè)治療周期過程向試驗(yàn)受試者施加 的巧巾藥物(藥物1和藥物2)的組合的情況的藥物劑量Ci(t)(上部顯示區(qū)）、累積藥物劑量化 (t)(中部顯示區(qū)及治療效果E(t)(下部顯示區(qū)）的時(shí)間分布的示例。
[0014] 圖2示出了根據(jù)本公開的實(shí)施例的針對(duì)相對(duì)于無治療時(shí)的對(duì)照時(shí)間分布從時(shí)間To 開始向試驗(yàn)受試者施加固定的藥物劑量組合的情況的多個(gè)試驗(yàn)受試者A至D的治療效果的 時(shí)間分布的示例。
[0015] 圖3示出了根據(jù)本公開的實(shí)施例的針對(duì)相對(duì)于無治療時(shí)的對(duì)照時(shí)間分布從時(shí)間T2 開始相應(yīng)地施加到試驗(yàn)受試者的個(gè)體優(yōu)化的藥物劑量組合的情況的多個(gè)試驗(yàn)受試者A至D 的治療效果的時(shí)間分布的示例。
[0016] 圖4示出了根據(jù)本公開的實(shí)施例的針對(duì)隨著多個(gè)治療周期的過程向試驗(yàn)受試者施 加的巧巾藥物(藥物1和藥物2)的組合的情況的藥物劑量Ci(t)(上部顯示區(qū)）、累積藥物劑量 化(t)(中部顯示區(qū)及治療效果E(t)(下部顯示區(qū)）的時(shí)間分布的另一示例。
[0017] 圖5示出了根據(jù)本公開的實(shí)施例實(shí)現(xiàn)的處理單元。
【具體實(shí)施方式】 [001引概述
[0019] 本公開的實(shí)施例設(shè)及識(shí)別對(duì)復(fù)雜系統(tǒng)的輸入的優(yōu)化組合。本公開的一些實(shí)施例的 優(yōu)化的目標(biāo)可W是降低勞動(dòng)、降低成本、降低風(fēng)險(xiǎn)、提高可靠性、提高功效、降低副作用、降 低毒性W及減輕藥物抗性等其中的任一或任意的組合。在一些實(shí)施例中，利用優(yōu)化的藥物 組合(或組合藥物)和相應(yīng)的劑量來治療生物系統(tǒng)的疾病的特定示例被用于示出本公開的 一些方面。根據(jù)本公開的一些方面，優(yōu)化的藥物組合的識(shí)別還可W包括識(shí)別藥物應(yīng)用的相 應(yīng)的實(shí)例。生物系統(tǒng)可W包括例如單個(gè)細(xì)胞、細(xì)胞集合例如細(xì)胞培養(yǎng)物或細(xì)胞系、器官、組 織、或多細(xì)胞生物體例如動(dòng)物(如寵物或家畜）、單個(gè)人類患者、或成組的人類患者。生物系 統(tǒng)還可W包括例如多組織系統(tǒng)，例如神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)或屯、血管系統(tǒng)。
[0020] 更具體地，本公開的實(shí)施例可W通過施加藥品、化學(xué)、營(yíng)養(yǎng)物、物理或其它類型的 刺激來優(yōu)化各種其他的復(fù)雜系統(tǒng)。本公開的實(shí)施例的應(yīng)用包括例如藥物組合、疫苗或疫苗 組合、化學(xué)合成、組合化學(xué)、藥物篩選、治療法、美容、香料和組織工程W及關(guān)注成組的優(yōu)化 的系統(tǒng)輸入的其它場(chǎng)景。例如其它實(shí)施例可W用于1)優(yōu)化分子(例如藥物分子或蛋白和適 體折疊）的設(shè)計(jì)、2)優(yōu)化分子到另一分子的對(duì)接W用于生物標(biāo)記感測(cè)、3)優(yōu)化材料的（比如 從化學(xué)汽相沉積(CVD)或其它化學(xué)系統(tǒng)的）制造、4)優(yōu)化金屬特性(例如高溫超導(dǎo)）、5)優(yōu)化 飲食或營(yíng)養(yǎng)規(guī)則W獲得期望的健康益處、6)優(yōu)化化妝品和香料的設(shè)計(jì)中的原料和相應(yīng)的 量、7)優(yōu)化工程或計(jì)算機(jī)系統(tǒng)(例如能量收集系統(tǒng)、計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)或互聯(lián)網(wǎng)）、8)優(yōu)化能量收集 系統(tǒng)、W及9)優(yōu)化車輛混合能量系統(tǒng)（例如優(yōu)化燃料、電池效率或運(yùn)二者）、W及10)優(yōu)化金 融市場(chǎng)。
[0021] 系統(tǒng)輸入可W是治療刺激物W治療疾病或W其它方式促進(jìn)改善健康，例如藥物的 (例如單種藥物或組合藥物，包括對(duì)現(xiàn)有的治療、再利用和稍后研發(fā)的藥物優(yōu)化應(yīng)用的現(xiàn)有 的和稍后研發(fā)的藥物）、生物的（例如蛋白治療、DNA或RNA治療、或免疫治療藥劑，例如細(xì)胞 活素、趨化因子、W及免疫效應(yīng)細(xì)胞如淋己細(xì)胞、巨隧細(xì)胞、樹突細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和細(xì)胞 毒性T細(xì)胞）、化學(xué)的（例如化合物、離子劑、W及天然衍生化合物如傳統(tǒng)的東方藥物化合 物）、物理的（例如光、熱、電刺激如電流或電脈沖、W及機(jī)械刺激如壓力、剪力、或熱能如利 用納米管、納米粒子或其它納米結(jié)構(gòu)）等等。在一些實(shí)施例中可W考慮顯像藥劑作為藥物， 并且運(yùn)些藥劑也可W被優(yōu)化。顯像藥劑包括磁共振顯像（"MRI")造影藥劑(例如禮基、硫酸 儀基和氧化鐵基等）、計(jì)算機(jī)斷層掃描（"CT")藥劑、計(jì)算機(jī)化軸向斷層攝影（"CAT")藥劑、正 電子成像（"PET")藥劑、近紅外藥劑、巧光藥劑、基于納米技術(shù)的藥劑、葡萄糖、W及領(lǐng)基藥 劑等等。本公開涵蓋免疫治療或化學(xué)治療規(guī)則的優(yōu)化，例如利用優(yōu)化組合的T細(xì)胞免疫治療 (例如嵌合抗原受體（"CAR" )Τ細(xì)胞治療和細(xì)胞毒性T細(xì)胞（"CTL")等等）W改善或支持對(duì)抗 癌癥的Τ細(xì)胞激活。此外，連同免疫治療或化學(xué)治療規(guī)則一起，也可W獲得與運(yùn)種規(guī)則相一 致的藥物治療的快速優(yōu)化。例如，具有優(yōu)化的藥物組合的Τ細(xì)胞免疫治療可W被應(yīng)用于優(yōu)化 治療效果和安全性。此外，具有各種化合物的優(yōu)化組合的Τ細(xì)胞免疫治療可W用于優(yōu)化Τ細(xì) 胞激活W改善治療效果和安全性。
[0022] 疾病可W包括例如癌癥、屯、血管疾病、肺病、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、代謝素亂、基 因疾病、病毒病(例如人類免疫缺陷病毒、乙肝病毒、丙肝病毒和單純瘤疹病毒感染）、細(xì)菌 性疾病、W及真菌疾病等。更具體地，由于作為優(yōu)化技術(shù)用來實(shí)現(xiàn)優(yōu)化治療效果的輸出的疾 病中間表型(phenotypic)變化，本公開的實(shí)施例的優(yōu)化技術(shù)能夠應(yīng)用于幾乎所有的疾病類 另IJ。在一些實(shí)施例中優(yōu)